Концентрация цефтазидима в сыворотке у пациентов, находящихся на гемодиализе (CEFTAHEMOD)

Фон

В случае тяжелых инфекций первые 24 часа лечения имеют решающее значение для ограничения тяжести и смертности (1). Таким образом, лечение антибиотиками должно быть начато как можно раньше, быть эффективным против возбудителя и достигать концентраций в инфицированных тканях, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МПК). При сепсисе модифицируются фармакокинетические параметры (например, увеличение объема распределения [Vd]), повышение [первоначально] и снижение [позже] почечного клиренса), что влияет на фактическую концентрацию и активность антибиотика. Для большинства антибиотиков адаптация дозировки осуществляется очень грубо в случае почечной недостаточности (5). Первое исследование показало, что дозы антибиотиков, назначаемые при сепсисе, в большинстве случаев были недостаточными для получения концентрации, в 4 или даже в 1 раз превышающей МПК возбудителя в течение желаемых отрезков времени между двумя последовательными введение (70% для цефтазидима) (6). Второе исследование показало, что дозы антибиотиков, назначаемые при сепсисе и почечной недостаточности, требующей экстракорпоральной гемофильтрации, недостаточны (7). Оба исследования показали также, что существует большая межпациентная вариабельность концентрации антибиотиков в сыворотке крови. Дополнительным фактором, который редко принимают во внимание, является то, что активна только свободная фракция антибиотика (8). Тем не менее, свободная фракция редко измеряется.

Использование цефтазидима в качестве вероятностной антибиотикотерапии первого намерения у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, подтверждается его широким спектром активности в отношении наиболее часто наблюдаемых микроорганизмов в этой популяции пациентов, включая Pseudomonas aeruginosa. Низкая частота побочных эффектов этого антибиотика делает его лучшим выбором, чем ципрофлоксацин. Более того, его довольно простой и контролируемый способ введения (одна внутривенная доза в конце периода диализа) гарантирует лучшее соблюдение режима лечения по сравнению с ежедневной пероральной антибиотикотерапией. Цефтазидим демонстрирует низкое связывание с белками, поэтому не ожидается значительного влияния на его активность у пациентов по сравнению с тем, что можно измерить in vitro в эталонных средах (9). Однако данные о связывании цефтазидима с белками были получены на здоровых добровольцах, и степень связывания бета-лактамов с белками сыворотки может значительно различаться в зависимости от типа субъектов (10).

В настоящее время рекомендации по дозировке цефтазидима у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, основаны на довольно старых фармакокинетических исследованиях, предполагающих, что период полувыведения цефтазидима из плазмы снижается до 3,3 ч во время гемодиализа по сравнению с 33,6 ч у пациентов с анурией, и рекомендуют вводить половину всей дозы. суточная доза в конце гемодиализа (11). Но эти рекомендации не учитывают прогресс, достигнутый с тех пор в методах гемодиализа. Международные рекомендации и рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендуют вводить 1 г цефтазидима после каждого сеанса гемодиализа (12). Были изучены различные параметры диализа, модулирующие уровень удаления цефтазидима в современных диализаторах (13). Это показало, что клиренс цефтазидима увеличивается с увеличением скорости потока диализирующего раствора, объема ультрафильтрации и клиренса мочевины. Существует положительная корреляция между увеличением кровотока и клиренсом цефтазидима, которая, однако, наблюдается только у пациентов, у которых использовалась мембрана AN69 (14). В другом исследовании изучалось влияние использования мембран с высокой проницаемостью на фармакодинамику цефтазидима с использованием математического моделирования. Это исследование привело к рекомендации назначать цефтазидим в суточной дозе 1 г, чтобы получить минимальную концентрацию в сыворотке выше, чем МПК возбудителя (или подозреваемого) организма в течение как минимум 70% интервала дозирования. Доза 2 г цефтазидима после каждого сеанса диализа была эффективна для изолятов, для которых МПК цефтазидима не превышала 16 мг/л (14). Это исследование, однако, основано на данных, собранных в 1983 году, и включало только 6 пациентов. Таким образом, не проводилось исследований in vivo, чтобы определить, достаточно ли дозы 1 или 2 г цефтазидима, вводимого после каждого сеанса диализа, при использовании современного диализного оборудования. Кроме того, не проводилось измерение свободной фракции.

Цели

В исследовании будут измеряться концентрации цефтазидима в сыворотке у пациентов, находящихся на гемодиализе (перед сеансом гемодиализа и в конце сеанса гемодиализа) и получающих стандартные дозы цефтазидима, чтобы определить, достаточны ли эти концентрации на основе принятых литературных критериев относительно подозреваемые или задокументированные инфекции (15). Данные будут сопоставлены с развитием клинических состояний пациентов, чтобы выявить возможные корреляции между этими двумя аспектами лечения.

Основная цель

Оцените, позволяют ли стандартные дозы цефтазидима (1 или 2 г), вводимые в конце сеанса диализа (прерывистый диализ), получить следующие концентрации в сыворотке:

• Если возбудитель не идентифицирован: минимальный уровень, равный или превышающий 8 мг/л (в 1 раз больше МПК наименее чувствительных изолятов Pseudomonas aeruginosa на основе интерпретационных критериев EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам; резистентность установлена ​​на уровне > 8 мг/л).
• Если возбудитель идентифицирован и определена МИК, которая ниже или равна 8 мг/л: минимальный уровень равен или превышает 1-кратное значение этого МИК

Второстепенные цели

• Оцените, позволяют ли стандартные дозы цефтазидима (1 или 2 г), вводимые в конце сеанса диализа (прерывистый диализ), получить минимальную концентрацию 32 мг/л, если возбудитель не идентифицирован, и 4-кратную МПК, если он идентифицируется и определяется его МИК, который ниже или равен 8 мг/л
• Оцените, применимы ли критерии, упомянутые в основных целях, к свободным фракциям цефтазидима.
• Оцените, влияет ли достижение желаемой свободной и общей минимальных концентраций 8 мг/л или 1 раз МИК на клинический исход пациента (по оценке лечащего врача).
• Оцените, влияет ли достижение желаемой свободной и общей минимальных концентраций 32 мг/л или 4-кратного МПК на клинический исход пациента (по оценке лечащего врача).
• Оценить влияние основных параметров гемодиализа (тип мембраны, скорость потока диализирующего раствора, продолжительность сеанса диализа, объем ультрафильтрации) на общую и свободную концентрации цефтазидима в сыворотке крови.
• Оценить влияние остаточной почечной функции пациента на свободную и общую концентрации цефтазидима в сыворотке.
• Оценить влияние потенциальных лекарственных взаимодействий (на основе данных о всех препаратах, введенных пациенту) влияние на свободную и общую концентрации цефтазидима в сыворотке.
• Оценить, как МИК возбудителя (если он известен) влияет на ожидаемую эффективность цефтазидима с учетом как общей, так и свободной концентрации в сыворотке крови.

Материалы и методы

• Проспективное моноцентровое исследование в гемодиализном центре Университетского госпиталя (CHU) Шарлеруа, Бельгия.

• Анализ на наркотики: все анализы будут проводиться в двух экземплярах в двух лабораториях:

  • общие концентрации в сыворотке в лаборатории биологической химии больницы, где будет проводиться исследование (CHU) с использованием утвержденного метода разделения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и УФ-фотометрического обнаружения.
  • общие и свободные концентрации в лаборатории клеточной и молекулярной фармакологии Католического университета Лувена (Институт исследования лекарственных средств) с использованием метода разделения ВЭЖХ и метода обнаружения тандемной масс-спектрометрии (МС-МС) (для снижения риска помех от других лекарств). или метаболиты в ненормальных количествах). Анализ свободной фракции проводят после разделения мембранным ситом.
• Ожидаемое количество зарегистрированных пациентов: 20. Это число было выбрано произвольно, но совместимо с (i) предыдущими исследованиями, показывающими, что этого достаточно для предоставления полезной информации; (ii) нынешнее количество пациентов, поступающих в больницу для проведения гемодиализа в год (от 100 до 120) с долей около 20%, нуждающихся в лечении антибиотиками в связи с инфекцией, для лечения которой показан цефтазидим.
• Выборка:

Всего: 6 на пациента

• после первого введения цефтазидима (нагрузочная доза): проба №1: в желобе перед 1-м диализом; проба №2: после окончания сеанса диализа
• после второго введения цефтазидима (поддерживающая доза): проба №3: ​​из корыта перед 2-м сеансом диализа
• после третьего введения цефтазидима (поддерживающая доза): проба №4: в желобе перед 3-м сеансом диализа

• после четвертого третьего введения цефтазидима (поддерживающая доза): проба № 5: в желобе перед 4-м сеансом диализа; проба №6: после окончания сеанса диализа

  - дозы цефтазидима

• ударная доза (1-й прием): 2 г

• Поддерживающая доза (все последующие введения): 1 г (доза может быть изменена лечащим врачом, если это будет сочтено необходимым и соответствующим образом записано)

  • Сбор клинических и биологических данных пациента
  • сбор данных пациента:
• показания к применению цефтазидима
• доза и время приема цефтазидима
• документирование инфекции и результатов лечения: (лихорадка (градусы Цельсия); подозрительный очаг (подтвержденный или подозреваемый); воспалительный синдром (биологические данные) (С-реактивный белок (мг/л), количество лейкоцитов (/мкл)); бактериологические данные: клинический результат: излечение - улучшение - неэффективность - рецидив (для одного и того же микроорганизма), побочные эффекты, связанные с инфекцией: септические метастазы, смерть; побочные эффекты, связанные с введением: закупорка катетера и инфекция; побочные эффекты, связанные с лечением: любые, которые могут быть связанные с наркотиками
• параметры гемодиализа: тип диализной мембраны и площадь мембраны (полисульфон. 2 м2, 2,2м2), кровоток (мл/мин (350мл/мин)), скорость потока диализата (500 мл/мин (фиксированная)), отношение КТ/V (на 2-м и 5-м сеансах) (от 1,2 до 1,5) где К = клиренс диализатора по мочевине; Т = время диализа; V = объем распределения мочевины [примерно равный общему количеству воды в организме пациента], путь доступа: катетер (двухпросветный) или прямое артериовенозное соединение, продолжительность сеанса диализа (минуты), добавленные растворенные вещества (бикарбонат и другие заполняющие жидкости) ( ммоль/литр).
• пищевой статус: альбумины и общие белки (г/л)
• сопутствующие лекарства: другие антибиотики (например, ванкомицин при подозрении на инфекцию устойчивыми к метициллину грамположительными микроорганизмами [например, S. aureus или S. epidermidis]), антивитамин К, нестероидные противовоспалительные средства. .

Моделирование и популяционная фармакокинетика Данные о концентрации в сыворотке будут проанализированы с использованием соответствующего программного обеспечения для определения соответствующих фармакокинетических параметров для исследуемой популяции пациентов. Анализ будет сосредоточен на

• средний и средний клиренс и период полувыведения цефтазидима вне и во время диализа
• скорость извлечения цефтазидима во время сеансов гемодиализа. После создания наилучшей модели и на основе моделирования Монте-Карло результаты будут использоваться для определения того, соблюдается ли порог эффективности, определенный выше, при рассмотрении популяции пациентов, регулярно находящихся на гемодиализе. Общая методология и подходы к расчетам будут аналогичны описанным в предыдущих публикациях с адаптацией при необходимости (16, 17).