Concentrazioni sieriche di ceftazidima nei pazienti in emodialisi (CEFTAHEMOD)

Sfondo

In caso di infezioni gravi, le prime 24 ore di trattamento sono fondamentali per limitare la gravità e la mortalità (1). Pertanto, il trattamento antibiotico deve essere iniziato il prima possibile, essere efficace contro l'organismo responsabile e raggiungere concentrazioni nei tessuti infetti superiori alla concentrazione minima inibente (MIC). In caso di sepsi, i parametri farmacocinetici vengono modificati (ad es. aumento del volume di distribuzione [Vd]), aumento [inizialmente] e diminuzione [successivamente] della clearance renale), il che influisce sulla concentrazione e sull'attività effettive dell'antibiotico. Per la maggior parte degli antibiotici, l'adattamento dei dosaggi viene eseguito in modo molto approssimativo in caso di insufficienza renale (5). Un primo studio ha dimostrato che le dosi di antibiotico prescritte in caso di sepsi erano, nella maggior parte dei casi, insufficienti per ottenere una concentrazione di 4 volte o anche 1 volta la MIC del microrganismo causale durante le desiderate frazioni di tempo tra due successive somministrazione (70% per ceftazidima) (6). Un secondo studio ha dimostrato che le dosi di antibiotico prescritte in caso di sepsi e di insufficienza renale che richiedono emofiltrazione extracorporea sono insufficienti (7). Entrambi gli studi hanno dimostrato anche che esiste una grande variabilità interpaziente nelle concentrazioni sieriche degli antibiotici. Un ulteriore fattore, raramente preso in considerazione, è che solo la frazione libera dell'antibiotico è attiva (8). Tuttavia, la frazione libera viene raramente misurata.

L'uso di ceftazidima nell'antibioterapia probabilistica di prima intenzione in pazienti sottoposti a emodialisi cronica è supportato dal suo ampio spettro di attività contro i microrganismi più frequentemente osservati in questa popolazione di pazienti, tra cui Pseudomonas aeruginosa. La bassa incidenza di effetti avversi segnalati per questo antibiotico lo rende una scelta migliore rispetto alla ciprofloxacina. Inoltre, la sua modalità di somministrazione piuttosto semplice e controllabile (una dose endovenosa somministrata al termine del periodo di dialisi) garantisce una migliore compliance rispetto ad una quotidiana antibioticoterapia orale. La ceftazidima mostra un basso legame con le proteine ​​e pertanto non si prevede che la sua attività sia gravemente influenzata nei pazienti rispetto a quanto può essere misurato in vitro nei terreni di riferimento (9). Tuttavia, i dati mots riportati sul legame proteico della ceftazidima sono stati ottenuti su volontari sani e l'entità del legame dei beta-lattamici alle proteine ​​sieriche può variare considerevolmente a seconda del tipo di soggetti (10).

Attualmente, le raccomandazioni per i dosaggi di ceftazidima nei pazienti sottoposti a emodialisi cronica si basano su studi di farmacocinetica piuttosto vecchi che ipotizzano un'emivita plasmatica di ceftazidima ridotta a 3,3 ore durante l'emodialisi vs. 33,6 ore nei pazienti anurici e raccomandano di somministrare la metà del totale dose giornaliera al termine dell'emodialisi (11). Ma queste raccomandazioni non tengono conto dei progressi compiuti da allora nelle tecniche di emodialisi. Le raccomandazioni internazionali e quelle della Food and Drug Administration (FDA) statunitense raccomandano di somministrare 1 g di ceftazidima dopo ogni seduta di emodialisi (12). Sono stati studiati diversi parametri dialitici che modulano il livello di rimozione della ceftazidima nei moderni dializzatori (13). Ciò ha dimostrato che la clearance della ceftazidima aumenta con la velocità del flusso del fluido dializzante, il volume di ultrafiltrazione e la clearance dell'urea. Esiste una correlazione positiva tra l'aumento del flusso sanguigno e la clearance della ceftazidima che, tuttavia, si osserva solo nei pazienti per i quali è stata utilizzata una membrana AN69 (14). Un altro studio ha esaminato l'impatto dell'uso di membrane ad alta permeabilità sulla farmacodinamica della ceftazidima utilizzando modelli matematici. Questo studio ha portato alla raccomandazione di somministrare ceftazidima a una dose giornaliera di 1 g per ottenere una concentrazione sierica minima superiore alla MIC dell'organismo responsabile (o sospetto) durante almeno il 70% dell'intervallo di somministrazione. Una dose di 2 g di ceftazidima dopo ogni sessione di dialisi è risultata efficace per gli isolati per i quali la MIC di ceftazidima non era superiore a 16 mg/L (14). Questo studio, tuttavia, si basa su dati raccolti nel 1983 e comprendeva solo 6 pazienti. Pertanto, non è stato condotto alcuno studio in vivo per stabilire se una dose di 1 o 2 g di ceftazidima somministrata dopo ogni sessione di dialisi sia sufficiente quando si utilizzano apparecchiature di dialisi contemporanee. Inoltre, non è stata effettuata alcuna misura della frazione libera.

Obiettivi

Lo studio misurerà le concentrazioni sieriche di ceftazidima in pazienti sottoposti a emodialisi (prima della sessione di emodialisi e alla fine della sessione di emodialisi) e che ricevono dosi standard di ceftazidima al fine di determinare se queste concentrazioni sono sufficienti sulla base dei criteri accettati in letteratura riguardanti infezioni sospette o documentate (15). I dati verranno confrontati con l'evoluzione delle condizioni cliniche dei pazienti al fine di tracciare possibili correlazioni tra questi due aspetti del trattamento.

Obiettivo primario

Valutare se le dosi standard di ceftazidima (1 o 2 g) somministrate al termine della seduta dialitica (dialisi intermittente) consentono di ottenere le seguenti concentrazioni sieriche:

• Se l'organismo responsabile non è identificato: un livello minimo uguale o superiore a 8 mg/L (1 volta la MIC degli isolati meno suscettibili di Pseudomonas aeruginosa in base ai criteri interpretativi di EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; resistenza fissata a > 8mg/L).
• Se l'organismo causale viene identificato e la MIC determinata e inferiore o uguale a 8 mg/L: un livello minimo uguale o superiore a 1 volta questa MIC

Obiettivi secondari

• Valutare se le dosi standard di ceftazidima (1 o 2 g) somministrate al termine della seduta dialitica (dialisi intermittente) consentono di ottenere una concentrazione minima di 32 mg/L se il microrganismo causale non è identificato e 4 volte la sua MIC se non è identificato viene identificato e la sua MIC determinata e inferiore o uguale a 8 mg/L
• Valutare se i criteri menzionati negli obiettivi primari si applicano anche alle frazioni libere di ceftazidima.
• Valutare se il raggiungimento delle concentrazioni minime libere e totali desiderate di 8 mg/L o 1 volta la MIC influisce sull'esito clinico del paziente (come giudicato dal medico curante).
• Valutare se il raggiungimento delle concentrazioni minime libere e totali desiderate di 32 mg/L o 4 volte la MIC influisce sull'esito clinico del paziente (come giudicato dal medico curante).
• Valutare l'impatto dei principali parametri di emodialisi (tipo di membrana, velocità di flusso del liquido dializzante, durata della sessione di dialisi, volume di ultrafiltrazione) sulle concentrazioni sieriche totali e libere di ceftazidima.
• Valutare l'impatto della funzione renale residua del paziente sulle concentrazioni sieriche libere e totali di ceftazidima.
• Valutare l'impatto delle potenziali interazioni farmaco-farmaco (in base alla registrazione di tutti i farmaci somministrati al paziente) sulle concentrazioni sieriche libere e totali di ceftazidima.
• Valuta in che modo la MIC dell'organismo causale (se nota) influisce sull'efficacia attesa della ceftazidima, considerando sia la concentrazione sierica totale che quella libera.

Materiali e metodi

• Studio prospettico monocentrico nel centro di emodialisi del Centre hospitalier-universitaire (CHU) di Charleroi, Belgio.

• Test antidroga: tutti i test saranno eseguiti in duplicato in due laboratori:

  • concentrazioni sieriche totali nel laboratorio di Chimica Biologica dell'ospedale in cui verrà condotto lo studio (CHU) utilizzando un metodo di separazione convalidato della cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) e un rilevamento fotometrico UV
  • concentrazioni totali e libere nel laboratorio di Farmacologia Cellulare e Molecolare dell'Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) utilizzando un metodo di separazione HPLC e un metodo di rilevamento della spettrometria di massa tandem (MS-MS) (per mitigare il rischio di interferenze da parte di altri farmaci o metaboliti in quantità anormali). Il dosaggio della frazione libera sarà effettuato dopo separazione mediante setacciatura su membrana.
• Numero previsto di pazienti arruolati: 20. Questo numero è stato scelto arbitrariamente ma è compatibile con (i) studi precedenti che indicano che è sufficiente per fornire informazioni utili; (ii) l'attuale numero di pazienti ricoverati in ospedale per emodialisi all'anno (da 100 a 120) con una percentuale di circa il 20% che necessita di trattamento antibiotico per un'infezione per la quale è indicata la ceftazidima.
• Campionamento:

Totale: 6 per paziente

• dopo la prima somministrazione di ceftazidima (dose di carico): campionamento n. 1: a valle prima della 1a dialisi; campionamento #2: dopo la fine della sessione di dialisi
• dopo la seconda somministrazione di ceftazidima (dose di mantenimento): campionamento n. 3: al trogolo prima della 2a sessione di dialisi
• dopo la terza somministrazione di ceftazidima (dose di mantenimento): campionamento n. 4: al trogolo prima della 3a sessione di dialisi

• dopo la quarta terza somministrazione di ceftazidima (dose di mantenimento): campionamento n. 5: a valle prima della 4a seduta di dialisi; prelievo #6: dopo la fine della seduta dialitica

  - Dosi di ceftazidima

• dose di carico (1a somministrazione): 2 g

• dose di mantenimento (tutte le somministrazioni successive): 1 g (la dose può essere modificata dal medico responsabile se ritenuto necessario e registrata di conseguenza)

  • Raccolta dei dati clinici e biologici del paziente
  • raccolta dati paziente:
• indicazione(i) della somministrazione di ceftazidima
• dose e tempo di somministrazione di ceftazidima
• documentazione dell'infezione e degli esiti del trattamento: (febbre (grado Celsius); sede sospetta (confermata o sospetta); sindrome infiammatoria (dati biologici) (proteina C reattiva (mg/l), conta leucocitaria (/µl)); dati batteriologici: esito clinico: cura - miglioramento - fallimento - recidiva (dallo stesso organismo), effetti avversi correlati all'infezione: metastasi settiche, morte; effetti avversi correlati alla somministrazione: ostruzione del catetere e infezione; effetti avversi correlati al trattamento: qualsiasi possibile relativo al farmaco
• parametri dell'emodialisi: tipo di membrana di dialisi e area della membrana (Polysulfone. 2 m2, 2,2 m2), flusso sanguigno (ml/min (350 ml/min)), portata del dialisato (500 ml/min (fisso)), rapporto KT/V (alla 2a e 5a sessione) (da 1,2 a 1,5) dove K = clearance del dializzatore dell'urea; T= tempo dialisi; V = volume di distribuzione dell'urea [approssimativamente uguale all'acqua corporea totale del paziente], via di accesso: catetere (doppio lume) o connessione artero-venosa diretta, durata della seduta dialitica (minuti), soluti aggiunti (bicarbonato e altri fluidi di riempimento) ( mmol/litro).
• stato nutrizionale: albumine e proteine ​​totali (g/l)
• farmaci associati: altri antibiotici (ad es. vancomicina in caso di sospetta infezione da un organismo Gram-positivo resistente alla meticillina [ad es. S. aureus o S. epidermidis]), antivitamina K, agente(i) antinfiammatorio(i) non steroideo(i) .

Modellazione e farmacocinetica di popolazione I dati di concentrazione sierica saranno analizzati utilizzando software appropriati per determinare i parametri farmacocinetici pertinenti per la popolazione di pazienti studiata. L'analisi si concentrerà su

• clearance mediana e media di ceftazidima e emivite al di fuori e durante i periodi di dialisi
• il tasso di estrazione di ceftazidima durante le sessioni di emodialisi Dopo aver stabilito il modello migliore e sulla base delle simulazioni Monte-Carlo, i risultati saranno utilizzati per determinare se la soglia di efficacia sopra definita è vera quando si considera la popolazione di pazienti sottoposti routinariamente a emodialisi. La metodologia generale e gli approcci di calcolo saranno simili a quelli descritti nelle precedenti pubblicazioni con eventuali adattamenti (16, 17).