Concentrações Séricas de Ceftazidima em Pacientes em Hemodiálise (CEFTAHEMOD)

Fundo

No caso de infecções graves, as primeiras 24h de tratamento são críticas para limitar a gravidade e a mortalidade (1). Assim, o tratamento antibiótico deve ser iniciado o mais rápido possível, ser eficaz contra o organismo causador e atingir concentrações nos tecidos infectados maiores que a concentração inibitória mínima (CIM). No caso de sepse, os parâmetros farmacocinéticos são modificados (por exemplo, aumento do volume de distribuição [Vd]), aumento [inicialmente] e diminuição [posteriormente] da depuração renal), o que impacta na real concentração e atividade do antibiótico. Para a maioria dos antibióticos, a adaptação das dosagens é feita de forma muito grosseira em caso de insuficiência renal (5). Um primeiro estudo demonstrou que as doses de antibióticos prescritas em caso de sepse foram, na maioria dos casos, insuficientes para obter uma concentração de 4 vezes ou mesmo 1 vez a MIC do organismo causador durante as frações desejadas do tempo entre dois sucessivos administração (70% para ceftazidima) (6). Um segundo estudo demonstrou que as doses de antibiótico prescritas em caso de sepse e insuficiência renal com necessidade de hemofiltração extracorpórea são insuficientes (7). Ambos os estudos mostraram também que existe uma grande variabilidade interpaciente nas concentrações séricas de antibióticos. Um fator adicional, raramente levado em consideração, é que apenas a fração livre do antibiótico é ativa (8). No entanto, a fração livre raramente é medida.

O uso de ceftazidima em antibioterapia probabilística de primeira intenção em pacientes submetidos à hemodiálise crônica é apoiado por seu amplo espectro de atividade contra os organismos mais frequentemente observados nessa população de pacientes, incluindo Pseudomonas aeruginosa. A baixa incidência de efeitos adversos relatados para esse antibiótico o torna uma escolha melhor do que a ciprofloxacina. Além disso, seu modo de administração bastante simples e controlável (uma dose intravenosa administrada no final do período de diálise) garante uma melhor adesão em comparação com uma antibioterapia oral diária. A ceftazidima apresenta uma baixa ligação às proteínas e, portanto, não se espera que sua atividade seja fortemente afetada em pacientes em comparação com o que pode ser medido in vitro em meios de referência (9). No entanto, os dados mais relatados sobre a ligação da ceftazidima à proteína foram obtidos em voluntários saudáveis ​​e a extensão da ligação dos beta-lactâmicos às proteínas séricas pode variar consideravelmente de acordo com o tipo de indivíduo (10).

Atualmente, as recomendações para as dosagens de ceftazidima em pacientes em hemodiálise crônica são baseadas em estudos farmacocinéticos bastante antigos, assumindo uma meia-vida plasmática de ceftazidima reduzida para 3,3 h durante a hemodiálise versus 33,6 h em pacientes anúricos e recomendando administrar metade do total dose diária ao final da hemodiálise (11). Mas essas recomendações não levam em conta os progressos feitos desde então nas técnicas de hemodiálise. As recomendações internacionais e as da US Food and Drug Administration (FDA) recomendam a administração de 1 g de ceftazidima após cada sessão de hemodiálise (12). Diferentes parâmetros de diálise que modulam o nível de remoção de ceftazidima em dialisadores modernos foram estudados (13). Isso mostrou que a depuração da ceftazidima aumenta com a taxa de fluxo do fluido de diálise, o volume de ultrafiltração e a depuração da uréia. Existe uma correlação positiva entre o aumento do fluxo sanguíneo e a depuração da ceftazidima que, no entanto, é observada apenas em pacientes nos quais foi utilizada membrana AN69 (14). Outro estudo examinou o impacto do uso de membranas com alta permeabilidade na farmacodinâmica da ceftazidima usando modelagem matemática. Este estudo levou a uma recomendação de que a ceftazidima deve ser administrada em uma dose diária de 1 g para obter uma concentração sérica mínima superior à MIC do organismo causador (ou suspeito) durante pelo menos 70% do intervalo de dosagem. Uma dose de 2 g de ceftazidima após cada sessão de diálise foi eficaz para isolados para os quais a MIC de ceftazidima não foi superior a 16 mg/L (14). Este estudo, no entanto, é baseado em dados coletados em 1983 e incluiu apenas 6 pacientes. Assim, não houve nenhum estudo in vivo para saber se uma dose de 1 ou 2 g de ceftazidima administrada após cada sessão de diálise é suficiente quando se usa equipamento de diálise contemporâneo. Além disso, nenhuma medida da fração livre foi feita.

Objetivos

O estudo medirá as concentrações séricas de ceftazidima em pacientes submetidos à hemodiálise (antes da sessão de hemodiálise e no final da sessão de hemodiálise) e recebendo doses padrão de ceftazidima para determinar se essas concentrações são suficientes com base em critérios aceitos baseados na literatura sobre infecções suspeitas ou documentadas (15). Os dados serão confrontados com a evolução das condições clínicas dos pacientes para traçar possíveis correlações entre esses dois aspectos do tratamento.

Objetivo primário

Avalie se as doses padrão de ceftazidima (1 ou 2 g) administradas ao final da sessão de diálise (diálise intermitente) permitem obter as seguintes concentrações séricas:

• Se o organismo causador não for identificado: um nível mínimo igual ou superior a 8 mg/L (1 vez a CIM dos isolados menos suscetíveis de Pseudomonas aeruginosa com base nos critérios interpretativos do EUCAST (Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana; resistência definida em > 8mg/L).
• Se o organismo causador for identificado e o MIC determinado e inferior ou igual a 8 mg/L: um nível mínimo igual ou superior a 1 vez este MIC

Objetivos secundários

• Avaliar se as doses padrão de ceftazidima (1 ou 2 g) administradas no final da sessão de diálise (diálise intermitente) permitem obter uma concentração mínima de 32 mg/L se o organismo causador não for identificado e 4 vezes seu MIC se for é identificado e seu MIC determinado e menor ou igual a 8 mg/L
• Avaliar se os critérios mencionados nos objetivos primários também se aplicam às frações livres da ceftazidima.
• Avalie se atingir as concentrações mínimas livres e totais desejadas de 8 mg/L ou 1 vez a MIC afeta o resultado clínico do paciente (conforme julgado pelo médico assistente).
• Avalie se atingir as concentrações mínimas livres e totais desejadas de 32 mg/L ou 4 vezes a MIC afeta o resultado clínico do paciente (conforme julgado pelo médico assistente).
• Avaliar o impacto dos principais parâmetros da hemodiálise (tipo de membrana, fluxo do fluido de diálise, duração da sessão de diálise; volume de ultrafiltração) nas concentrações séricas total e livre de ceftazidima.
• Avalie o impacto da função renal residual do paciente nas concentrações séricas livres e totais de ceftazidima.
• Avaliar o impacto de possíveis interações medicamentosas (com base no registro de todas as drogas administradas ao paciente) sobre as concentrações séricas livres e totais de ceftazidima.
• Avalia como a MIC do organismo causador (se conhecido) afeta a eficácia esperada da ceftazidima, considerando as concentrações séricas total e livre.

Materiais e métodos

• Estudo prospectivo monocêntrico no centro de hemodiálise do Centre hospitalier-universitaire (CHU) de Charleroi, Bélgica.

• Ensaio de drogas: todos os ensaios serão feitos em duplicata em dois laboratórios:

  • concentrações séricas totais no laboratório de Química Biológica do hospital onde o estudo será realizado (CHU) usando um método de separação validado por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) e uma detecção fotométrica UV
  • concentrações totais e livres no laboratório de Farmacologia Celular e Molecular da Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) usando um método de separação HPLC e um método de detecção por espectrometria de massa tandem (MS-MS) (para mitigar o risco de interferências por outras drogas ou metabólitos em quantidades anormais). A dosagem da fração livre será feita após a separação por peneiramento de membrana.
• Número esperado de pacientes inscritos: 20. Este número foi escolhido arbitrariamente, mas é compatível com (i) estudos anteriores indicando que é suficiente para fornecer informações úteis; (ii) o número atual de pacientes admitidos no hospital para hemodiálise por ano (de 100 para 120) com uma proporção de cerca de 20% necessitando de tratamento antibiótico para uma infecção para a qual a ceftazidima é indicada.
• Amostragem:

Total: 6 por paciente

• após a primeira administração de ceftazidima (dose de ataque): amostragem #1: no vale antes da 1ª diálise; amostragem #2: após o término da sessão de diálise
• após a segunda administração de ceftazidima (dose de manutenção): amostragem #3: no vale antes da 2ª sessão de diálise
• após a terceira administração de ceftazidima (dose de manutenção): amostragem #4: no vale antes da 3ª sessão de diálise

• após a quarta terceira administração de ceftazidima (dose de manutenção): amostragem #5: no vale antes da 4ª sessão de diálise; amostragem #6: após o término da sessão de diálise

  - Doses de ceftazidima

• dose de ataque (1ª administração): 2 g

• dose de manutenção (todas as administrações subsequentes): 1 g (a dose pode ser modificada pelo médico responsável, se necessário, e registrada de acordo)

  • Coleta de dados clínicos e biológicos do paciente
  • coleta de dados do paciente:
• indicação(ões) de administração de ceftazidima
• dose e horário de administração da ceftazidima
• documentação da infecção e resultados do tratamento: (febre (grau Celsius); local suspeito (confirmado ou suspeito); síndrome inflamatória (dados biológicos) (proteína C reativa (mg/l), contagem de leucócitos (/µl)); dados bacteriológicos: desfecho clínico: cura - melhora - falha - recidiva (pelo mesmo organismo), efeitos adversos relacionados à infecção: metástase séptica, morte; efeitos adversos relacionados à administração: obstrução do cateter e infecção; efeitos adversos relacionados ao tratamento: qualquer um que possa ser relacionado com a droga
• parâmetros da hemodiálise: tipo de membrana de diálise e área da membrana (Polisulfona. 2 m2, 2,2m2), fluxo sanguíneo (ml/min (350ml/min)), taxa de fluxo de dialisato (500 ml/min (fixo)), relação KT/V (na 2ª e 5ª sessões) (1,2 a 1,5) onde K = depuração de uréia do dialisador; T= tempo de diálise; V = volume de distribuição de uréia [aproximadamente igual à água corporal total do paciente], via de acesso: cateter (duplo lúmen) ou conexão arteriovenosa direta, duração da sessão de diálise (minutos), solutos adicionados (bicarbonato e outros fluidos de enchimento) ( mmol/litro).
• estado nutricional: albuminas e proteínas totais (g/l)
• medicamentos associados: outros antibióticos (por exemplo, vancomicina em caso de suspeita de infecção por um organismo Gram-positivo resistente à meticilina [por exemplo, S. aureus ou S. epidermidis]), antivitamina K, agente(s) anti-inflamatório(s) não esteróide(s) .

Modelagem e farmacocinética populacional Os dados de concentração sérica serão analisados ​​por meio de softwares apropriados para determinação dos parâmetros farmacocinéticos pertinentes à população de pacientes estudada. A análise se concentrará em

• depurações médias e médias de ceftazidima e meias-vidas fora e durante os períodos de diálise
• a taxa de extração de ceftazidima durante as sessões de hemodiálise Após estabelecer o melhor modelo e com base em simulações de Monte-Carlo, os resultados serão usados ​​para determinar se o limite de eficácia definido acima é verdadeiro quando se considera a população de pacientes submetidos rotineiramente à hemodiálise. A metodologia geral e as abordagens de cálculos serão semelhantes às descritas em publicações anteriores, com adaptações, se necessário (16, 17).