Serum ceftazidimconcentraties bij hemodialysepatiënten (CEFTAHEMOD)

Achtergrond

Bij ernstige infecties zijn de eerste 24 uur van de behandeling cruciaal om de ernst en de mortaliteit te beperken (1). De antibiotische behandeling moet dus zo snel mogelijk worden gestart, werkzaam zijn tegen het veroorzakende organisme en concentraties in de geïnfecteerde weefsels bereiken die hoger zijn dan de minimale remmende concentratie (MIC). In het geval van sepsis worden de farmacokinetische parameters gewijzigd (bijv. toename van het distributievolume [Vd]), toename [aanvankelijk] en afname [later] van de renale klaring), wat van invloed is op de daadwerkelijke concentratie en activiteit van het antibioticum. Voor de meeste antibiotica gebeurt de aanpassing van de doseringen op een zeer grove manier in geval van nierfalen (5). Een eerste studie heeft aangetoond dat de antibioticadoses die werden voorgeschreven in geval van sepsis in de meeste gevallen onvoldoende waren om een ​​concentratie te verkrijgen van 4 keer of zelfs 1 keer de MIC van het veroorzakende organisme gedurende de gewenste fracties van de tijd tussen twee opeenvolgende toediening (70% voor ceftazidim) (6). Een tweede studie heeft aangetoond dat de dosis antibiotica die wordt voorgeschreven bij sepsis en nierfalen waarvoor extracorporale hemofiltratie nodig is, onvoldoende is (7). Beide onderzoeken toonden ook aan dat er een grote interpatiëntvariabiliteit is in de serumconcentraties van antibiotica. Een bijkomende factor waar zelden rekening mee wordt gehouden, is dat alleen de vrije fractie van het antibioticum actief is (8). Toch wordt de vrije fractie zelden gemeten.

Het gebruik van ceftazidim bij eerste intentie probabilistische antibiotherapie bij patiënten die chronische hemodialyse ondergaan, wordt ondersteund door het brede werkingsspectrum ervan tegen de meest frequent waargenomen organismen in deze patiëntenpopulatie, waaronder Pseudomonas aeruginosa. De lage incidentie van gemelde bijwerkingen voor dit antibioticum maakt het een betere keuze dan ciprofloxacine. Bovendien garandeert de vrij eenvoudige en controleerbare wijze van toediening (één intraveneuze dosis toegediend op het einde van de dialyseperiode) een betere therapietrouw in vergelijking met een dagelijkse orale antibiotherapie. Ceftazidim vertoont een lage eiwitbinding en daarom wordt niet verwacht dat de activiteit ervan sterk wordt beïnvloed bij patiënten in vergelijking met wat in vitro kan worden gemeten in referentiemedia (9). De meeste gerapporteerde gegevens over de eiwitbinding van ceftazidim zijn echter verkregen bij gezonde vrijwilligers en de mate van binding van bèta-lactams aan serumeiwitten kan aanzienlijk variëren afhankelijk van het type proefpersoon (10).

Momenteel zijn de aanbevelingen voor de dosering van ceftazidim bij patiënten die chronische hemodialyse ondergaan, gebaseerd op vrij oude farmacokinetische onderzoeken, waarbij wordt uitgegaan van een plasmahalfwaardetijd van ceftazidim die is teruggebracht tot 3,3 uur tijdens hemodialyse vs. 33,6 uur bij anurische patiënten en waarbij wordt aanbevolen om de helft van het totale dagelijkse dosis aan het einde van de hemodialyse (11). Maar deze aanbevelingen houden geen rekening met de vooruitgang die sindsdien is geboekt op het gebied van hemodialysetechnieken. De internationale aanbevelingen en die van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) bevelen aan om na elke hemodialysesessie 1 g ceftazidim toe te dienen (12). Er zijn verschillende dialyseparameters bestudeerd die de mate van verwijdering van ceftazidim in moderne dialysatoren moduleren (13). Hieruit bleek dat de klaring van ceftazidim toeneemt met de snelheid van de dialysevloeistofstroom, het ultrafiltratievolume en de ureumklaring. Er is een positieve correlatie tussen de toename van de bloedstroom en de klaring van ceftazidim, die echter alleen wordt waargenomen bij patiënten bij wie een AN69-membraan werd gebruikt (14). Een andere studie heeft de impact van het gebruik van membranen met hoge permeabiliteit op de farmacodynamiek van ceftazidim onderzocht met behulp van wiskundige modellen. Deze studie leidde tot een aanbeveling om ceftazidim toe te dienen in een dagelijkse dosis van 1 g om een ​​serumdalconcentratie te verkrijgen die hoger is dan de MIC van het veroorzakende (of verdachte) organisme gedurende ten minste 70% van het doseringsinterval. Een dosis van 2 g ceftazidim na elke dialysesessie was effectief voor isolaten waarvan de MIC van ceftazidim niet hoger was dan 16 mg/L (14). Deze studie is echter gebaseerd op gegevens verzameld in 1983 en omvatte slechts 6 patiënten. Er is dus geen in vivo onderzoek gedaan naar de vraag of een dosis van 1 of 2 g ceftazidim, toegediend na elke dialysesessie, voldoende is bij gebruik van moderne dialyseapparatuur. Bovendien is er geen meting van de vrije fractie gemaakt.

Doelstellingen

De studie zal de serumconcentraties van ceftazidim meten bij patiënten die hemodialyse ondergaan (vóór de hemodialysesessie en aan het einde van de hemodialysesessie) en die standaarddoses ceftazidim krijgen om te bepalen of deze concentraties voldoende zijn op basis van geaccepteerde literatuurgebaseerde criteria met betrekking tot vermoedelijke of gedocumenteerde infecties (15). De gegevens zullen worden geconfronteerd met de evolutie van de klinische toestand van de patiënt om mogelijke correlaties tussen deze twee aspecten van de behandeling te kunnen trekken.

Hoofddoel

Beoordeel of de standaarddoses ceftazidim (1 of 2 g) die aan het einde van de dialysesessie (intermitterende dialyse) worden toegediend, het mogelijk maken om de volgende serumconcentraties te verkrijgen:

• Als het veroorzakende organisme niet geïdentificeerd is: een dalconcentratie gelijk aan of hoger dan 8 mg/l (1 keer de MIC van de minst gevoelige isolaten van Pseudomonas aeruginosa op basis van de interpretatieve criteria van EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; resistentie vastgesteld op > 8mg/L).
• Als het veroorzakende organisme is geïdentificeerd en de MIC is bepaald en lager of gelijk is aan 8 mg/L: een dalspiegel gelijk aan of hoger dan 1 keer deze MIC

Secundaire doelstellingen

• Beoordeel of de standaarddoses ceftazidim (1 of 2 g) die aan het einde van de dialysesessie (intermitterende dialyse) worden toegediend, het mogelijk maken een dalconcentratie van 32 mg/l te verkrijgen als het veroorzakende organisme niet wordt geïdentificeerd en 4 keer de MIC als het geïdentificeerd en de MIC bepaald en lager of gelijk aan 8 mg/L
• Beoordeel of de criteria genoemd in de primaire doelstellingen ook van toepassing zijn op de vrije fracties van ceftazidim.
• Beoordeel of het bereiken van de gewenste vrije en totale dalconcentraties van 8 mg/L of 1 keer de MIC invloed heeft op de klinische uitkomst van de patiënt (zoals beoordeeld door de behandelend arts).
• Beoordeel of het bereiken van de gewenste vrije en totale dalconcentraties van 32 mg/L of 4 keer de MIC invloed heeft op de klinische uitkomst van de patiënt (zoals beoordeeld door de behandelend arts).
• Beoordeel de impact van de belangrijkste hemodialyseparameters (type membraan, stroomsnelheid van de dialysevloeistof, duur van de dialysesessie; volume van ultrafiltratie) op de totale en vrije serumconcentraties van ceftazidim.
• Beoordeel de impact van de restnierfunctie van de patiënt op de ceftazidim-serumvrije en totale concentraties.
• Beoordeel de impact van mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteracties (op basis van de registratie van alle geneesmiddelen die aan de patiënt zijn toegediend) op de ceftazidime-serumvrije en totale concentraties.
• Beoordeelt hoe de MIC van het veroorzakende organisme (indien bekend) de verwachte effectiviteit van ceftazidim beïnvloedt, rekening houdend met zowel de totale als de vrije serumconcentraties.

Materialen en methodes

• Prospectieve monocentrische studie in het hemodialysecentrum van het Centre hospitalier-universitaire (CHU) van Charleroi, België.

• Drug assay: alle assays worden in duplo uitgevoerd in twee laboratoria:

  • totale serumconcentraties in het laboratorium voor biologische chemie van het ziekenhuis waar de studie zal worden uitgevoerd (CHU) met behulp van een gevalideerde scheidingsmethode met hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) en een UV-fotometrische detectie
  • totale en vrije concentraties in het laboratorium voor Cellulaire en Moleculaire Farmacologie van de Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) met behulp van een HPLC-scheidingsmethode en een tandem massaspectrometrie (MS-MS) detectiemethode (om het risico op interferentie door andere geneesmiddelen te verminderen of metabolieten in abnormale hoeveelheden). Bepaling van de vrije fractie zal worden uitgevoerd na scheiding door membraanzeven.
• Verwacht aantal ingeschreven patiënten: 20. Dit aantal is willekeurig gekozen, maar komt overeen met (i) eerdere studies die aangeven dat het voldoende is om nuttige informatie te verstrekken; (ii) het huidige aantal patiënten dat per jaar in het ziekenhuis wordt opgenomen voor hemodialyse (van 100 tot 120), waarbij een percentage van ongeveer 20% een antibioticabehandeling nodig heeft voor een infectie waarvoor ceftazidim geïndiceerd is.
• bemonstering:

Totaal: 6 per patiënt

• na de eerste toediening van ceftazidim (oplaaddosis): afname #1: bij dal voor 1e dialyse; bemonstering #2: na het einde van de dialysesessie
• na de tweede toediening van ceftazidim (onderhoudsdosis): afname #3: bij dal voor 2e dialysesessie
• na de derde toediening van ceftazidim (onderhoudsdosis): afname #4: bij dal voor 3e dialysesessie

• na de vierde derde toediening van ceftazidim (onderhoudsdosis): afname #5: bij dal voor 4e dialysesessie; staalname #6: na het einde van de dialysesessie

  - Ceftazidim-doses

• oplaaddosis (1e toediening): 2 g

• onderhoudsdosis (alle volgende toedieningen): 1 g (de dosis kan indien nodig door de behandelende arts worden gewijzigd en dienovereenkomstig worden genoteerd)

  • Verzameling van klinische en biologische gegevens van de patiënt
  • verzamelen patiëntgegevens:
• indicatie(s) voor toediening van ceftazidim
• dosis en tijdstip van toediening van ceftazidim
• documentatie van de infectie en behandelresultaten: (koorts (graad Celsius); vermoedelijke plaats (bevestigd of vermoed); ontstekingssyndroom (biologische gegevens) (C-reactief proteïne (mg/l), aantal leukocyten (/µl)); bacteriologische gegevens: klinische uitkomst: genezing - verbeterd - falen - terugval (door hetzelfde organisme), infectiegerelateerde bijwerkingen: septische metastase, overlijden; toedieningsgerelateerde bijwerkingen: verstopping van de katheter en infectie; behandelingsgerelateerde bijwerkingen: alle mogelijke gerelateerd aan het medicijn
• parameters van de hemodialyse: type dialysemembraan en membraanoppervlak (polysulfon. 2 m2, 2,2 m2), bloedstroom (ml/min (350 ml/min)), dialysaatstroomsnelheid (500 ml/min (vast)), KT/V-ratio (bij 2e en 5e sessies) (1,2 tot 1,5) waarbij K = dialysatorklaring van ureum; T= dialysetijd; V = verdelingsvolume van ureum [ongeveer gelijk aan het totale lichaamswater van de patiënt], toegangsroute: katheter (dubbel lumen) of directe arterioveneuze verbinding, duur van de dialysesessie (minuten), toegevoegde opgeloste stoffen (bicarbonaat en andere vulvloeistoffen) ( mmol/liter).
• voedingstoestand: albuminen en totaal eiwit (g/l)
• bijbehorende medicijnen: andere antibiotica (bijv. vancomycine in geval van verdenking van infectie door een methicilline-resistent Gram-positief organisme [bijv. S. aureus of S. epidermidis]), antivitamine K, niet-steroïde ontstekingsremmer(s) .

Modellering en farmacokinetiek van de populatie Serumconcentratiegegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van geschikte software om de relevante farmacokinetische parameters voor de bestudeerde patiëntenpopulatie te bepalen. De analyse zal zich richten op

• mediane en gemiddelde klaring en halfwaardetijden van ceftazidim buiten en tijdens de dialyseperiodes
• de extractiesnelheid van ceftazidim tijdens de hemodialysesessies. Nadat het beste model is vastgesteld en op basis van Monte-Carlo-simulaties, zullen de resultaten worden gebruikt om te bepalen of de hierboven gedefinieerde drempelwaarde voor werkzaamheid geldt bij het beschouwen van de populatie van patiënten die routinematig hemodialyse ondergaan. De algemene methodologie en berekeningsbenaderingen zullen vergelijkbaar zijn met die beschreven in eerdere publicaties, indien nodig aangepast (16, 17).