Serum-Ceftazidim-Konzentrationen bei Hämodialysepatienten (CEFTAHEMOD)

Hintergrund

Bei schweren Infektionen sind die ersten 24 Stunden der Behandlung entscheidend, um den Schweregrad und die Mortalität zu begrenzen (1). Daher muss die Antibiotikabehandlung so schnell wie möglich eingeleitet werden, gegen den Erreger wirksam sein und in den infizierten Geweben Konzentrationen erreichen, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegen. Im Falle einer Sepsis werden pharmakokinetische Parameter verändert (z. B. Erhöhung des Verteilungsvolumens [Vd], Erhöhung [anfänglich] und Verringerung [später] der renalen Clearance), was sich auf die tatsächliche Konzentration und Aktivität des Antibiotikums auswirkt. Bei den meisten Antibiotika erfolgt die Anpassung der Dosierung bei Nierenversagen sehr grob (5). Eine erste Studie hat gezeigt, dass die bei Sepsis verschriebenen Antibiotikadosen in den meisten Fällen nicht ausreichten, um in den gewünschten Zeitabschnitten zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infektionen eine Konzentration des Vierfachen oder sogar des Einfachen der MHK des Erregers zu erreichen Verabreichung (70 % für Ceftazidim) (6). Eine zweite Studie hat gezeigt, dass die verschriebenen Antibiotikadosen bei Sepsis und Nierenversagen, die eine extrakorporale Hämofiltration erfordern, unzureichend sind (7). Beide Studien zeigten auch, dass es eine große interpatiente Variabilität bei den Antibiotika-Serumkonzentrationen gibt. Ein zusätzlicher, selten berücksichtigter Faktor ist, dass nur die freie Fraktion des Antibiotikums aktiv ist (8). Der freie Anteil wird jedoch selten gemessen.

Der Einsatz von Ceftazidim in der probabilistischen First-Intention-Antibiotherapie bei Patienten, die sich einer chronischen Hämodialyse unterziehen, wird durch sein breites Wirkungsspektrum gegen die in dieser Patientengruppe am häufigsten beobachteten Organismen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, gestützt. Aufgrund der geringen Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen ist dieses Antibiotikum die bessere Wahl als Ciprofloxacin. Darüber hinaus gewährleistet die recht einfache und kontrollierbare Verabreichungsart (eine intravenöse Dosis am Ende der Dialyseperiode) eine bessere Compliance im Vergleich zu einer täglichen oralen Antibiotikatherapie. Ceftazidim weist eine geringe Proteinbindung auf und es ist daher nicht zu erwarten, dass seine Aktivität bei Patienten im Vergleich zu dem, was in vitro in Referenzmedien gemessen werden kann, stark beeinträchtigt wird (9). Die meisten berichteten Daten zur Ceftazidim-Proteinbindung wurden jedoch an gesunden Probanden erhoben und das Ausmaß der Bindung von Beta-Lactamen an Serumproteine ​​kann je nach Art der Probanden erheblich variieren (10).

Derzeit basieren die Empfehlungen für die Dosierung von Ceftazidim bei Patienten, die sich einer chronischen Hämodialyse unterziehen, auf relativ alten pharmakokinetischen Studien, die davon ausgehen, dass die Plasmahalbwertszeit von Ceftazidim während der Hämodialyse auf 3,3 Stunden gegenüber 33,6 Stunden bei Patienten mit Anurie reduziert wird, und empfehlen, die Hälfte der Gesamtmenge zu verabreichen Tagesdosis am Ende der Hämodialyse (11). Diese Empfehlungen berücksichtigen jedoch nicht die seitdem erzielten Fortschritte bei den Hämodialysetechniken. Die internationalen Empfehlungen und die der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) empfehlen die Gabe von 1 g Ceftazidim nach jeder Hämodialysesitzung (12). Es wurden verschiedene Dialyseparameter untersucht, die den Grad der Entfernung von Ceftazidim in modernen Dialysatoren beeinflussen (13). Dabei zeigte sich, dass die Ceftazidim-Clearance mit der Geschwindigkeit des Dialysierflüssigkeitsflusses, dem Ultrafiltrationsvolumen und der Harnstoff-Clearance zunimmt. Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Durchblutungssteigerung und der Ceftazidim-Clearance, der jedoch nur bei Patienten beobachtet wird, bei denen eine AN69-Membran verwendet wurde (14). In einer anderen Studie wurde mithilfe mathematischer Modellierung der Einfluss der Verwendung von Membranen mit hoher Permeabilität auf die Pharmakodynamik von Ceftazidim untersucht. Diese Studie führte zu der Empfehlung, dass Ceftazidim in einer Tagesdosis von 1 g verabreicht werden sollte, um während mindestens 70 % des Dosierungsintervalls eine Serum-Talkonzentration zu erreichen, die höher ist als die MHK des verursachenden (oder vermuteten) Organismus. Eine Dosis von 2 g Ceftazidim nach jeder Dialysesitzung war bei Isolaten wirksam, bei denen die MHK von Ceftazidim nicht über 16 mg/l lag (14). Diese Studie basiert jedoch auf Daten aus dem Jahr 1983 und umfasste nur 6 Patienten. Daher gibt es keine In-vivo-Studie, die untersucht, ob eine Dosis von 1 oder 2 g Ceftazidim nach jeder Dialysesitzung bei Verwendung moderner Dialysegeräte ausreichend ist. Darüber hinaus wurde keine Messung des freien Anteils durchgeführt.

Ziele

In der Studie werden die Ceftazidim-Serumkonzentrationen bei Patienten gemessen, die sich einer Hämodialyse unterziehen (vor der Hämodialysesitzung und am Ende der Hämodialysesitzung) und Standarddosen von Ceftazidim erhalten, um festzustellen, ob diese Konzentrationen auf der Grundlage anerkannter literaturbasierter Kriterien ausreichend sind vermutete oder dokumentierte Infektionen (15). Die Daten werden mit der Entwicklung des klinischen Zustands der Patienten verglichen, um mögliche Korrelationen zwischen diesen beiden Aspekten der Behandlung herzustellen.

Hauptziel

Beurteilen Sie, ob die am Ende der Dialysesitzung (intermittierende Dialyse) verabreichten Standarddosen von Ceftazidim (1 oder 2 g) das Erreichen der folgenden Serumkonzentrationen ermöglichen:

• Wenn der verursachende Organismus nicht identifiziert wird: ein Talspiegel von mindestens 8 mg/L (das 1-fache der MHK der am wenigsten anfälligen Isolate von Pseudomonas aeruginosa basierend auf den Interpretationskriterien von EUCAST (Europäisches Komitee für antimikrobielle Suszeptibilitätstests; Resistenz festgelegt bei). > 8 mg/L).
• Wenn der verursachende Organismus identifiziert und die MHK bestimmt wird und weniger als oder gleich 8 mg/L beträgt: ein Talspiegel, der mindestens dem 1-fachen dieser MHK entspricht

Sekundäre Ziele

• Beurteilen Sie, ob die Standarddosen von Ceftazidim (1 oder 2 g), die am Ende der Dialysesitzung (intermittierende Dialyse) verabreicht werden, es ermöglichen, eine Talkonzentration von 32 mg/L zu erreichen, wenn der verursachende Organismus nicht identifiziert wird, und das Vierfache seiner MHK, wenn er identifiziert wird identifiziert und seine MHK bestimmt wird und kleiner oder gleich 8 mg/L ist
• Beurteilen Sie, ob die in den Hauptzielen genannten Kriterien auch für die freien Fraktionen von Ceftazidim gelten.
• Beurteilen Sie, ob das Erreichen der gewünschten freien und gesamten Talkonzentrationen von 8 mg/L oder des 1-fachen der MHK Auswirkungen auf das klinische Ergebnis des Patienten hat (nach Einschätzung des behandelnden Arztes).
• Beurteilen Sie, ob das Erreichen der gewünschten freien und gesamten Talkonzentrationen von 32 mg/l oder des Vierfachen der MHK das klinische Ergebnis des Patienten beeinflusst (nach Einschätzung des behandelnden Arztes).
• Bewerten Sie den Einfluss der wichtigsten Hämodialyseparameter (Membrantyp, Flussrate der Dialysierflüssigkeit, Dauer der Dialysesitzung; Volumen der Ultrafiltration) auf die Gesamt- und freien Serumkonzentrationen von Ceftazidim.
• Beurteilen Sie den Einfluss der verbleibenden Nierenfunktion des Patienten auf die freien und Gesamtkonzentrationen von Ceftazidim im Serum.
• Bewerten Sie die Auswirkungen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen (basierend auf der Aufzeichnung aller dem Patienten verabreichten Arzneimittel) auf die freien und Gesamtkonzentrationen von Ceftazidim im Serum.
• Bewertet, wie sich die MHK des verursachenden Organismus (falls bekannt) auf die erwartete Wirksamkeit von Ceftazidim auswirkt, wobei sowohl die Gesamtkonzentration als auch die freie Serumkonzentration berücksichtigt werden.

Materialen und Methoden

• Prospektive monozentrische Studie im Hämodialysezentrum des Centre hospitalier-universitaire (CHU) von Charleroi, Belgien.

• Arzneimitteltest: Alle Tests werden in zwei Laboren in zweifacher Ausfertigung durchgeführt:

  • Gesamtserumkonzentrationen im Labor für biologische Chemie des Krankenhauses, in dem die Studie durchgeführt wird (CHU), unter Verwendung einer validierten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Trennmethode und einer photometrischen UV-Detektion
  • Gesamt- und freie Konzentrationen im Labor für Zell- und Molekularpharmakologie der Université catholique de Louvain (Institut für Arzneimittelforschung) mithilfe einer HPLC-Trennmethode und einer Tandem-Massenspektrometrie (MS-MS)-Nachweismethode (um das Risiko von Störungen durch andere Arzneimittel zu verringern). oder Metaboliten in abnormalen Mengen). Die Analyse der freien Fraktion erfolgt nach der Trennung durch Membransiebung.
• Erwartete Anzahl der aufgenommenen Patienten: 20. Diese Zahl wurde willkürlich gewählt, steht jedoch im Einklang mit (i) früheren Studien, die darauf hindeuten, dass sie ausreicht, um nützliche Informationen bereitzustellen; (ii) die derzeitige Zahl der Patienten, die pro Jahr zur Hämodialyse ins Krankenhaus eingeliefert werden (von 100 bis 120), wobei ein Anteil von etwa 20 % eine Antibiotikabehandlung wegen einer Infektion benötigt, für die Ceftazidim indiziert ist.
• Probenahme:

Gesamt: 6 pro Patient

• nach der ersten Verabreichung von Ceftazidim (Aufsättigungsdosis): Probenahme Nr. 1: im Tiefpunkt vor der 1. Dialyse; Probenahme Nr. 2: nach dem Ende der Dialysesitzung
• nach der zweiten Verabreichung von Ceftazidim (Erhaltungsdosis): Probenahme Nr. 3: im Tiefpunkt vor der zweiten Dialysesitzung
• nach der dritten Verabreichung von Ceftazidim (Erhaltungsdosis): Probenahme Nr. 4: im Tiefpunkt vor der 3. Dialysesitzung

• nach der vierten oder dritten Verabreichung von Ceftazidim (Erhaltungsdosis): Probenahme Nr. 5: im Tiefpunkt vor der 4. Dialysesitzung; Probenahme Nr. 6: nach dem Ende der Dialysesitzung

  - Ceftazidim-Dosen

• Beladungsdosis (1. Verabreichung): 2 g

• Erhaltungsdosis (alle nachfolgenden Verabreichungen): 1 g (die Dosis kann vom zuständigen Arzt bei Bedarf geändert und entsprechend dokumentiert werden)

  • Sammlung klinischer und biologischer Daten des Patienten
  • Erhebung von Patientendaten:
• Indikation(en) für die Verabreichung von Ceftazidim
• Dosis und Zeitpunkt der Ceftazidim-Verabreichung
• Dokumentation der Infektion und Behandlungsergebnisse: (Fieber (Grad Celsius); Verdachtsstelle (bestätigt oder vermutet); Entzündungssyndrom (biologische Daten) (C-reaktives Protein (mg/l), Leukozytenzahl (/µl)); bakteriologische Daten: klinisches Ergebnis: Heilung – Verbesserung – Versagen – Rückfall (durch denselben Organismus), infektionsbedingte Nebenwirkungen: septische Metastasierung, Tod; verabreichungsbedingte Nebenwirkungen: Katheterverstopfung und Infektion; behandlungsbedingte Nebenwirkungen: alle möglichen im Zusammenhang mit der Droge
• Parameter der Hämodialyse: Art der Dialysemembran und Membranfläche (Polysulfon). 2 m2, 2,2 m2), Blutfluss (ml/min (350 ml/min)), Dialysatflussrate (500 ml/min (fest)), KT/V-Verhältnis (bei der 2. und 5. Sitzung) (1,2 bis 1,5) wobei K = Dialysator-Clearance von Harnstoff; T= Dialysezeit; V = Verteilungsvolumen von Harnstoff [ungefähr gleich dem Gesamtkörperwasser des Patienten], Zugangsweg: Katheter (Doppellumen) oder direkte arterio-venöse Verbindung, Dauer der Dialysesitzung (Minuten), zugesetzte gelöste Stoffe (Bikarbonat und andere Füllflüssigkeiten) ( mmol/Liter).
• Ernährungsstatus: Albumine und Gesamtproteine ​​(g/l)
• Begleitmedikamente: andere Antibiotika (z. B. Vancomycin bei Verdacht auf eine Infektion durch einen Methicillin-resistenten grampositiven Organismus [z. B. S. aureus oder S. epidermidis]), Antivitamin K, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel .

Modellierung und Populationspharmakokinetik Die Serumkonzentrationsdaten werden mithilfe geeigneter Software analysiert, um die relevanten pharmakokinetischen Parameter für die Population der untersuchten Patienten zu bestimmen. Die Analyse konzentriert sich auf

• mittlere und mittlere Ceftazidim-Clearance und Halbwertszeiten außerhalb und während der Dialyseperioden
• die Extraktionsrate von Ceftazidim während der Hämodialysesitzungen. Nach Festlegung des besten Modells und basierend auf Monte-Carlo-Simulationen werden die Ergebnisse verwendet, um zu bestimmen, ob der oben definierte Wirksamkeitsschwellenwert zutrifft, wenn man die Population von Patienten berücksichtigt, die sich routinemäßig einer Hämodialyse unterziehen. Die allgemeine Methodik und die Berechnungsansätze ähneln denen, die in früheren Veröffentlichungen beschrieben wurden, gegebenenfalls mit Anpassungen (16, 17).