Concentrations sériques de ceftazidime chez les patients hémodialysés (CEFTAHEMOD)

Arrière-plan

En cas d'infections sévères, les premières 24h de traitement sont déterminantes pour limiter la gravité et la mortalité (1). Ainsi, le traitement antibiotique doit être initié le plus tôt possible, être efficace contre l'organisme responsable et atteindre des concentrations dans les tissus infectés supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI). En cas de septicémie, les paramètres pharmacocinétiques sont modifiés (par exemple, augmentation du volume de distribution [Vd]), augmentation [initialement] et diminution [plus tard] de la clairance rénale), ce qui a un impact sur la concentration et l'activité réelles de l'antibiotique. Pour la plupart des antibiotiques, l'adaptation des posologies s'effectue de façon très grossière en cas d'insuffisance rénale (5). Une première étude a démontré que les doses d'antibiotiques prescrites en cas de sepsis étaient, dans la plupart des cas, insuffisantes pour obtenir une concentration de 4 fois voire 1 fois la CMI de l'organisme en cause pendant les fractions de temps souhaitées entre deux (70 % pour la ceftazidime) (6). Une seconde étude a montré que les doses d'antibiotiques prescrites en cas de sepsis et d'insuffisance rénale nécessitant une hémofiltration extracorporelle sont insuffisantes (7). Les deux études ont également montré qu'il existe une grande variabilité inter-patients dans les concentrations sériques d'antibiotiques. Un facteur supplémentaire, rarement pris en compte, est que seule la fraction libre de l'antibiotique est active (8). Pourtant, la fraction libre est rarement mesurée.

L'utilisation de la ceftazidime dans l'antibiothérapie probabiliste de première intention chez les patients sous hémodialyse chronique est étayée par son large spectre d'activité contre les organismes les plus fréquemment observés dans cette population de patients, y compris Pseudomonas aeruginosa. La faible incidence des effets indésirables signalés pour cet antibiotique en fait un meilleur choix que la ciprofloxacine. De plus, son mode d'administration assez simple et contrôlable (une dose intraveineuse administrée à la fin de la période de dialyse) garantit une meilleure observance par rapport à une antibiothérapie orale quotidienne. La ceftazidime montre une faible liaison aux protéines, et son activité ne devrait donc pas être fortement affectée chez les patients par rapport à ce qui peut être mesuré in vitro dans des milieux de référence (9). Cependant, les données les plus rapportées sur la liaison aux protéines de la ceftazidime ont été obtenues sur des volontaires sains et l'étendue de la liaison des bêta-lactamines aux protéines sériques peut varier considérablement selon le type de sujets (10).

Actuellement, les recommandations de dosages de la ceftazidime chez les patients sous hémodialyse chronique sont basées sur des études pharmacocinétiques assez anciennes supposant une demi-vie plasmatique de la ceftazidime réduite à 3,3 h en hémodialyse vs 33,6 h chez les patients anuriques et recommandant d'administrer la moitié de la dose totale. dose quotidienne à la fin de l'hémodialyse (11). Mais ces recommandations ne tiennent pas compte des progrès réalisés depuis dans les techniques d'hémodialyse. Les recommandations internationales et celles de la Food and Drug Administration (FDA) américaine recommandent d'administrer 1 g de ceftazidime après chaque séance d'hémodialyse (12). Différents paramètres de dialyse modulant le niveau d'élimination de la ceftazidime dans les dialyseurs modernes ont été étudiés (13). Cela a montré que la clairance de la ceftazidime augmente avec le débit du liquide de dialyse, le volume d'ultrafiltration et la clairance de l'urée. Il existe une corrélation positive entre l'augmentation du débit sanguin et la clairance de la ceftazidime qui n'est cependant observée que chez les patients pour lesquels une membrane AN69 a été utilisée (14). Une autre étude a examiné l'impact de l'utilisation de membranes à haute perméabilité sur la pharmacodynamique de la ceftazidime à l'aide d'une modélisation mathématique. Cette étude a conduit à recommander que la ceftazidime soit administrée à une dose quotidienne de 1 g pour obtenir une concentration sérique résiduelle supérieure à la CMI de l'organisme causal (ou suspecté) pendant au moins 70 % de l'intervalle de dosage. Une dose de 2 g de ceftazidime après chaque séance de dialyse a été efficace pour les isolats pour lesquels la CMI de la ceftazidime n'était pas supérieure à 16 mg/L (14). Cette étude est cependant basée sur des données recueillies en 1983 et n'incluait que 6 patients. Ainsi, il n'y a pas eu d'étude in vivo cherchant à savoir si une dose de 1 ou 2 g de ceftazidime administrée après chaque séance de dialyse est suffisante lors de l'utilisation d'un équipement de dialyse contemporain. De plus, aucune mesure de la fraction libre n'a été effectuée.

Objectifs

L'étude mesurera les concentrations sériques de ceftazidime chez les patients sous hémodialyse (avant la séance d'hémodialyse et à la fin de la séance d'hémodialyse) et recevant des doses standard de ceftazidime afin de déterminer si ces concentrations sont suffisantes sur la base des critères acceptés de la littérature concernant infections suspectées ou documentées (15). Les données seront confrontées à l'évolution des conditions cliniques des patients afin d'établir d'éventuelles corrélations entre ces deux aspects du traitement.

Objectif principal

Évaluer si les doses standards de ceftazidime (1 ou 2 g) administrées en fin de séance de dialyse (dialyse intermittente) permettent d'obtenir les concentrations sériques suivantes :

• Si l'agent causal n'est pas identifié : un niveau minimal égal ou supérieur à 8 mg/L (1 fois la CMI des isolats les moins sensibles de Pseudomonas aeruginosa selon les critères d'interprétation de l'EUCAST (Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens ; résistance fixée à > 8mg/L).
• Si le germe en cause est identifié et la CMI déterminée et inférieure ou égale à 8 mg/L : un niveau minimal égal ou supérieur à 1 fois cette CMI

Objectifs secondaires

• Évaluer si les doses standards de ceftazidime (1 ou 2 g) administrées en fin de séance de dialyse (dialyse intermittente) permettent d'obtenir une concentration minimale à 32 mg/L si le germe en cause n'est pas identifié et 4 fois sa CMI s'il est identifiée et sa CMI déterminée et inférieure ou égale à 8 mg/L
• Évaluer si les critères mentionnés dans les objectifs principaux s'appliquent également aux fractions libres de ceftazidime.
• Évaluer si le fait d'atteindre les concentrations minimales libres et totales souhaitées de 8 mg/L ou 1 fois la CMI a un impact sur le résultat clinique du patient (selon l'avis du médecin traitant).
• Évaluer si le fait d'atteindre les concentrations minimales libres et totales souhaitées de 32 mg/L ou 4 fois la CMI a un impact sur le résultat clinique du patient (selon l'avis du médecin traitant).
• Évaluer l'impact des principaux paramètres d'hémodialyse (type de membrane, débit du liquide de dialyse, durée de la séance de dialyse ; volume d'ultrafiltration) sur les concentrations sériques totales et libres de ceftazidime.
• Évaluer l'impact de la fonction rénale résiduelle du patient sur les concentrations sériques libres et totales de ceftazidime.
• Évaluer l'impact des interactions médicamenteuses potentielles (sur la base du dossier de tous les médicaments administrés au patient) sur les concentrations sériques libres et totales de ceftazidime.
• Évalue comment la CMI de l'organisme causal (si elle est connue) affecte l'efficacité attendue de la ceftazidime, en tenant compte à la fois des concentrations sériques totales et libres.

Matériels et méthodes

• Etude prospective monocentrique au centre d'hémodialyse du Centre hospitalier-universitaire (CHU) de Charleroi, Belgique.

• Dosage des médicaments : tous les dosages seront effectués en double dans deux laboratoires :

  • concentrations sériques totales dans le laboratoire de Chimie Biologique de l'hôpital où l'étude sera menée (CHU) en utilisant une méthode de séparation par Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC) validée et une détection photométrique UV
  • concentrations totales et libres dans le laboratoire de Pharmacologie cellulaire et moléculaire de l'Université catholique de Louvain (Institut de recherche sur le médicament) en utilisant une méthode de séparation HPLC et une méthode de détection par spectrométrie de masse en tandem (MS-MS) (pour atténuer le risque d'interférences par d'autres médicaments ou métabolites en quantités anormales). Le dosage de la fraction libre se fera après séparation par tamisage membranaire.
• Nombre prévu de patients inscrits : 20. Ce nombre a été choisi arbitrairement mais est compatible avec (i) des études antérieures indiquant qu'il est suffisant pour fournir des informations utiles ; (ii) le nombre actuel de patients admis à l'hôpital pour hémodialyse par an (de 100 à 120) avec une proportion d'environ 20% nécessitant un traitement antibiotique pour une infection pour laquelle la ceftazidime est indiquée.
• Échantillonnage:

Total : 6 par patient

• après la première administration de ceftazidime (dose de charge) : prélèvement #1 : au creux avant la 1ère dialyse ; Prélèvement #2 : après la fin de la séance de dialyse
• après la deuxième administration de ceftazidime (dose d'entretien) : prélèvement n° 3 : au creux avant la 2e séance de dialyse
• après la troisième administration de ceftazidime (dose d'entretien) : prélèvement n° 4 : au creux avant la 3e séance de dialyse

• après la quatrième troisième administration de ceftazidime (dose d'entretien) : prélèvement n°5 : au creux avant la 4ème séance de dialyse ; Prélèvement #6 : après la fin de la séance de dialyse

  - Doses de ceftazidime

• dose de charge (1ère administration) : 2 g

• dose d'entretien (toutes les administrations suivantes) : 1 g (la dose peut être modifiée par le clinicien responsable si cela est jugé nécessaire et enregistrée en conséquence)

  • Collecte des données cliniques et biologiques du patient
  • collecte des données du patient :
• indication(s) de l'administration de ceftazidime
• dose et heure d'administration de la ceftazidime
• documentation de l'infection et des résultats du traitement : (fièvre (degré Celsius) ; site suspect (confirmé ou suspecté) ; syndrome inflammatoire (données biologiques) (protéine C réactive (mg/l), numération leucocytaire (/µl)) ; données bactériologiques : résultat clinique : guérison - amélioration - échec - rechute (par le même organisme), effets indésirables liés à l'infection : métastases septiques, décès ; effets indésirables liés à l'administration : colmatage du cathéter et infection ; effets indésirables liés au traitement : tout ce qui pourrait être lié à la drogue
• paramètres de l'hémodialyse : type de membrane de dialyse et surface membranaire (Polysulfone. 2 m2, 2,2m2), débit sanguin (ml/min (350ml/min)), débit de dialysat (500 ml/min (fixe)), rapport KT/V (aux 2ème et 5ème séances) (1,2 à 1,5) où K = clairance dialyseur de l'urée ; T = temps de dialyse ; V = volume de distribution d'urée [approximativement égal à l'eau corporelle totale du patient], voie d'accès : cathéter (double lumière) ou connexion artério-veineuse directe, durée de la séance de dialyse (minutes), solutés ajoutés (bicarbonate et autres liquides de remplissage) ( mmol/litre).
• état nutritionnel : albumines et protéines totales (g/l)
• médicaments associés : autres antibiotiques (ex. vancomycine en cas de suspicion d'infection par un organisme Gram positif résistant à la méthicilline [ex. S. aureus ou S. epidermidis]), antivitamine K, anti-inflammatoire(s) non stéroïdien(s) .

Modélisation et pharmacocinétique de la population Les données de concentration sérique seront analysées à l'aide de logiciels appropriés afin de déterminer les paramètres pharmacocinétiques pertinents pour la population de patients étudiée. L'analyse portera sur

• clairances médianes et moyennes de la ceftazidime et demi-vies hors et pendant les périodes de dialyse
• le taux d'extraction de la ceftazidime lors des séances d'hémodialyse Après avoir établi le meilleur modèle et sur la base de simulations de Monte-Carlo, les résultats seront utilisés pour déterminer si le seuil d'efficacité défini ci-dessus se vérifie en considérant la population de patients sous hémodialyse en routine. La méthodologie générale et les approches de calcul seront similaires à celles décrites dans les publications précédentes avec adaptation si nécessaire (16, 17).