Sérové ​​koncentrace ceftazidimu u hemodialyzovaných pacientů (CEFTAHEMOD)

Pozadí

V případě závažných infekcí je prvních 24 hodin léčby rozhodujících pro omezení závažnosti a úmrtnosti (1). Proto musí být antibiotická léčba zahájena co nejdříve, musí být účinná proti původci a dosáhnout koncentrací v infikovaných tkáních vyšších než je minimální inhibiční koncentrace (MIC). V případě sepse jsou modifikovány farmakokinetické parametry (např. zvýšení distribučního objemu [Vd]), zvýšení [zpočátku] a snížení [později] renální clearance, což má dopad na aktuální koncentraci a aktivitu antibiotika. U většiny antibiotik se úprava dávek v případě selhání ledvin provádí velmi hrubým způsobem (5). První studie prokázala, že dávky antibiotik předepsané v případě sepse byly ve většině případů nedostatečné k dosažení koncentrace 4násobku nebo dokonce 1násobku MIC původce organismu během požadovaných zlomků času mezi dvěma po sobě jdoucími podání (70 % pro ceftazidim) (6). Druhá studie ukázala, že dávky antibiotik předepsané v případě sepse a renálního selhání vyžadujícího mimotělní hemofiltraci jsou nedostatečné [7]. Obě studie také ukázaly, že existuje velká variabilita mezi pacienty v koncentracích antibiotik v séru. Dalším faktorem, který se bere v úvahu jen zřídka, je, že aktivní je pouze volná frakce antibiotika [8]. Přesto se volná frakce měří jen zřídka.

Použití ceftazidimu v první úmyslné pravděpodobnostní antibioterapii u pacientů podstupujících chronickou hemodialýzu je podporováno jeho širokým spektrem aktivity proti nejčastěji pozorovaným organismům v této populaci pacientů, včetně Pseudomonas aeruginosa. Nízký výskyt nežádoucích účinků hlášených u tohoto antibiotika z něj činí lepší volbu než ciprofloxacin. Navíc jeho poměrně jednoduchý a kontrolovatelný způsob podávání (jedna intravenózní dávka podaná na konci dialyzačního období) zaručuje lepší compliance ve srovnání s denní perorální antibioterapií. Ceftazidim vykazuje nízkou vazbu na proteiny, a proto se neočekává, že by jeho aktivita byla u pacientů výrazně ovlivněna ve srovnání s tím, co lze měřit in vitro v referenčním médiu (9). Nicméně údaje o vazbě ceftazidimu na proteiny byly získány u zdravých dobrovolníků a rozsah vazby beta-laktamů na sérové ​​proteiny se může značně lišit podle typu subjektů (10).

V současné době jsou doporučení pro dávkování ceftazidimu u pacientů podstupujících chronickou hemodialýzu založena na poměrně starých farmakokinetických studiích předpokládajících plazmatický poločas ceftazidimu snížený na 3,3 h během hemodialýzy oproti 33,6 h u anurických pacientů a doporučující podávat polovinu celkového denní dávka na konci hemodialýzy (11). Tato doporučení však neberou v úvahu pokroky, které byly od té doby v technikách hemodialýzy učiněny. Mezinárodní doporučení a doporučení US Food and Drug Administration (FDA) doporučují podávat 1 g ceftazidimu po každé hemodialýze (12). Byly studovány různé dialyzační parametry modulující úroveň odstranění ceftazidimu v moderních dialyzátorech (13). To ukázalo, že clearance ceftazidimu se zvyšuje s rychlostí průtoku dialyzační tekutiny, ultrafiltračním objemem a clearance močoviny. Existuje pozitivní korelace mezi zvýšením průtoku krve a clearance ceftazidimu, která je však pozorována pouze u pacientů, u kterých byla použita membrána AN69 (14). Další studie zkoumala dopad použití membrán s vysokou permeabilitou na farmakodynamiku ceftazidimu pomocí matematického modelování. Tato studie vedla k doporučení, že ceftazidim by měl být podáván v denní dávce 1 g k dosažení minimální sérové ​​koncentrace vyšší než MIC původce (nebo podezřelého) organismu během alespoň 70 % dávkovacího intervalu. Dávka 2 g ceftazidimu po každé dialýze byla účinná u izolátů, u kterých MIC ceftazidimu nebyla vyšší než 16 mg/l (14). Tato studie je však založena na datech shromážděných v roce 1983 a zahrnovala pouze 6 pacientů. Nebyla tedy provedena žádná studie in vivo, která by se zabývala tím, zda je dávka 1 nebo 2 g ceftazidimu podaná po každé dialýze při použití současného dialyzačního zařízení dostatečná. Navíc nebylo provedeno žádné měření volné frakce.

Cíle

Studie bude měřit sérové ​​koncentrace ceftazidimu u pacientů podstupujících hemodialýzu (před hemodialýzou a na konci hemodialýzy) a dostávajících standardní dávky ceftazidimu, aby se zjistilo, zda jsou tyto koncentrace dostatečné na základě kritérií přijatých v literatuře týkajících se suspektní nebo dokumentované infekce (15). Data budou konfrontována s vývojem klinického stavu pacientů s cílem nakreslit možné korelace mezi těmito dvěma aspekty léčby.

Primární cíl

Posuďte, zda standardní dávky ceftazidimu (1 nebo 2 g) podané na konci dialýzy (intermitentní dialýza) umožňují získat následující sérové ​​koncentrace:

• Není-li původce identifikován: minimální hladina rovna nebo vyšší než 8 mg/l (jednonásobek MIC nejméně citlivých izolátů Pseudomonas aeruginosa na základě interpretačních kritérií EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti; rezistence stanovená na > 8 mg/l).
• Pokud je identifikován původce organismu a stanovena MIC a nižší nebo rovna 8 mg/l: minimální hladina rovná nebo vyšší než 1násobek této MIC

Sekundární cíle

• Posuďte, zda standardní dávky ceftazidimu (1 nebo 2 g) podané na konci dialýzy (intermitentní dialýza) umožňují dosáhnout minimální koncentrace 32 mg/l, pokud není identifikován původce, a 4násobek jeho MIC, pokud ano je identifikována a určena její MIC a nižší nebo rovna 8 mg/l
• Posuďte, zda se kritéria uvedená v primárních cílech vztahují také na volné frakce ceftazidimu.
• Posuďte, zda dosažení požadovaných volných a celkových minimálních koncentrací 8 mg/l nebo 1krát MIC ovlivňuje klinický výsledek pacienta (podle posouzení ošetřujícího lékaře).
• Posuďte, zda dosažení požadovaných volných a celkových minimálních koncentrací 32 mg/l nebo čtyřnásobku MIC ovlivňuje klinický výsledek pacienta (podle posouzení ošetřujícího lékaře).
• Posuďte dopad hlavních parametrů hemodialýzy (typ membrány, průtok dialyzační tekutiny, délka dialyzačního sezení; objem ultrafiltrace) na celkové a volné koncentrace ceftazidimu v séru.
• Zhodnoťte vliv reziduální renální funkce pacienta na volné a celkové koncentrace ceftazidimu v séru.
• Posuďte dopad potenciálních lékových interakcí (na základě záznamu všech léků podaných pacientovi) na volné a celkové koncentrace ceftazidimu v séru.
• Posuzuje, jak MIC původce (pokud je známa) ovlivňuje očekávanou účinnost ceftazidimu, s ohledem na celkové i volné koncentrace v séru.

Materiály a metody

• Prospektivní monocentrická studie v hemodialyzačním centru Center hospitalier-universitaire (CHU) v Charleroi, Belgie.

• Test na léčivo: všechny testy budou provedeny duplicitně ve dvou laboratořích:

  • celkové sérové ​​koncentrace v laboratoři biologické chemie nemocnice, kde bude studie prováděna (CHU) za použití validované separační metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) a UV fotometrické detekce
  • celkové a volné koncentrace v laboratoři buněčné a molekulární farmakologie Université catholique de Louvain (Ústav pro výzkum léčiv) pomocí separační metody HPLC a metody detekce tandemové hmotnostní spektrometrie (MS-MS) (pro zmírnění rizika interferencí jinými léky nebo metabolity v abnormálním množství). Stanovení volné frakce bude provedeno po separaci membránovým sítem.
• Předpokládaný počet zapsaných pacientů: 20. Toto číslo bylo zvoleno libovolně, ale je kompatibilní s (i) předchozími studiemi, které naznačují, že je dostatečné k poskytnutí užitečných informací; (ii) současný počet pacientů přijatých do nemocnice na hemodialýzu za rok (od 100 do 120), přičemž podíl asi 20 % potřebuje antibiotickou léčbu pro infekci, pro kterou je indikován ceftazidim.
• Vzorkování:

Celkem: 6 na pacienta

• po prvním podání ceftazidimu (nasycovací dávka): odběr č. 1: v minimu před 1. dialýzou; odběr #2: po ukončení dialýzy
• po druhém podání ceftazidimu (udržovací dávka): odběr č. 3: v minimálním čase před 2d dialýzou
• po třetím podání ceftazidimu (udržovací dávka): odběr č. 4: v minimálním čase před 3d dialýzou

• po čtvrté třetině podání ceftazidimu (udržovací dávka): odběr č. 5: v minimálním čase před 4. dialýzou; odběr #6: po ukončení dialýzy

  - Dávky ceftazidimu

• nasycovací dávka (1. podání): 2 g

• udržovací dávka (všechna následující podání): 1 ​​g (dávka může být upravena odpovědným lékařem, pokud to považuje za nutné, a odpovídajícím způsobem zaznamenána)

  • Sběr klinických a biologických dat pacienta
  • sběr údajů o pacientovi:
• indikace(y) podávání ceftazidimu
• dávka a doba podávání ceftazidimu
• dokumentace infekce a výsledků léčby: (horečka (stupeň Celsia); suspektní místo (potvrzené nebo suspektní); zánětlivý syndrom (biologické údaje) (C reaktivní protein (mg/l), počet leukocytů (/µl)); bakteriologické údaje: klinický výsledek: vyléčení - zlepšení - selhání - relaps (stejným organismem), nežádoucí účinky související s infekcí: septické metastázy, smrt; nežádoucí účinky související s podáváním: ucpání katetru a infekce; nežádoucí účinky související s léčbou: jakékoli, které by mohly být související s drogou
• parametry hemodialýzy: typ dialyzační membrány a plocha membrány (polysulfon. 2 m2, 2,2 m2), průtok krve (ml/min (350 ml/min)), průtok dialyzátu (500 ml/min (fixní)), poměr KT/V (při 2. a 5. sezení) (1,2 až 1,5) kde K = dialyzační clearance močoviny; T = doba dialýzy; V = distribuční objem močoviny [přibližně se rovná celkové tělesné vodě pacienta], přístupová cesta: katétr (dvojitý lumen) nebo přímé arterio-venózní spojení, délka dialýzy (minuty), přidané soluty (bikarbonát a jiné plnicí tekutiny) ( mmol/litr).
• nutriční stav: albuminy a celkové bílkoviny (g/l)
• související léky: jiná antibiotika (např. vankomycin v případě podezření na infekci grampozitivním organismem rezistentním na meticilin [např. S. aureus nebo S. epidermidis]), antivitamin K, nesteroidní protizánětlivá látka (látky) .

Modelování a populační farmakokinetika Údaje o koncentraci v séru budou analyzovány pomocí vhodných softwarů pro stanovení příslušných farmakokinetických parametrů pro populaci studovaných pacientů. Analýza se zaměří na

• medián a střední clearance ceftazidimu a poločasy mimo a během období dialýzy
• rychlost extrakce ceftazidimu během hemodialýzy Po vytvoření nejlepšího modelu a na základě simulací Monte-Carlo budou výsledky použity k určení, zda výše definovaný práh účinnosti platí při zvážení populace pacientů rutinně podstupujících hemodialýzu. Obecná metodologie a přístupy k výpočtům budou podobné těm, které jsou popsány v předchozích publikacích s případnou úpravou (16, 17).