Serumceftazidimkoncentrationer hos hæmodialysepatienter (CEFTAHEMOD)

Baggrund

I tilfælde af alvorlige infektioner er de første 24 timers behandling afgørende for at begrænse sværhedsgraden og dødeligheden (1). Antibiotikabehandlingen skal derfor påbegyndes hurtigst muligt, være effektiv mod den forårsagende organisme og nå koncentrationer i det inficerede væv, der er større end den minimale hæmmende koncentration (MIC). I tilfælde af sepsis ændres farmakokinetiske parametre (f.eks. stigning i distributionsvolumen [Vd]), stigning [initielt] og fald [senere] af renal clearance), hvilket påvirker den faktiske koncentration og aktivitet af antibiotikummet. For de fleste antibiotika udføres tilpasningen af ​​doseringerne på en meget grov måde i tilfælde af nyresvigt (5). En første undersøgelse har vist, at de antibiotikadoser, der blev ordineret i tilfælde af sepsis, i de fleste tilfælde var utilstrækkelige til at opnå en koncentration på 4 gange eller endda 1 gang MIC for den forårsagende organisme i de ønskede fraktioner af tiden mellem to på hinanden følgende administration (70 % for ceftazidim) (6). En anden undersøgelse har vist, at de antibiotikadoser, der er ordineret i tilfælde af sepsis og nyresvigt, der kræver ekstrakorporal hæmofiltration, er utilstrækkelige (7). Begge undersøgelser viste også, at der er en stor interpatientvariabilitet i antibiotikumserumkoncentrationerne. En yderligere faktor, der sjældent tages i betragtning, er, at kun den frie del af antibiotikummet er aktiv (8). Alligevel måles den frie fraktion sjældent.

Anvendelsen af ​​ceftazidim til probabilistisk antibioterapi i første hensigt hos patienter, der gennemgår kronisk hæmodialyse, understøttes af dets brede spektrum af aktivitet mod de hyppigst observerede organismer i denne patientpopulation, inklusive Pseudomonas aeruginosa. Den lave forekomst af bivirkninger rapporteret for dette antibiotikum gør det til et bedre valg end ciprofloxacin. Desuden garanterer dens ret enkle og kontrollerbare administrationsmåde (én intravenøs dosis administreret i slutningen af ​​dialyseperioden) en bedre compliance sammenlignet med en daglig oral antibiotikabehandling. Ceftazidim udviser en lav proteinbinding, og dets aktivitet forventes derfor ikke at blive voldsomt påvirket hos patienter sammenlignet med, hvad der kan måles in vitro i referencemedier (9). Imidlertid er rapporterede data om ceftazidimproteinbinding opnået på raske frivillige, og omfanget af binding af beta-lactamer til serumproteiner kan variere betydeligt afhængigt af typen af ​​forsøgspersoner (10).

I øjeblikket er anbefalingerne for dosering af ceftazidim til patienter, der gennemgår kronisk hæmodialyse, baseret på ret gamle farmakokinetiske undersøgelser, der antager en plasmahalveringstid for ceftazidim reduceret til 3,3 timer under hæmodialyse versus 33,6 timer hos anuriske patienter og anbefaler at administrere halvdelen af ​​den samlede daglig dosis ved afslutningen af ​​hæmodialysen (11). Men disse anbefalinger tager ikke højde for de fremskridt, der er gjort siden da i hæmodialyseteknikker. De internationale anbefalinger og dem fra US Food and Drug Administration (FDA) anbefaler at administrere 1 g ceftazidim efter hver hæmodialysesession (12). Forskellige dialyseparametre, der modulerer niveauet for fjernelse af ceftazidim i moderne dialysatorer, er blevet undersøgt (13). Dette viste, at ceftazidim-clearancen stiger med hastigheden af ​​dialysevæskestrømmen, ultrafiltreringsvolumenet og urea-clearancen. Der er en positiv sammenhæng mellem stigningen i blodgennemstrømningen og ceftazidim-clearancen, som dog kun observeres hos patienter, til hvem en AN69-membran blev brugt (14). En anden undersøgelse har undersøgt virkningen af ​​brugen af ​​membraner med høj permeabilitet på farmakodynamikken af ​​ceftazidim ved hjælp af matematisk modellering. Denne undersøgelse førte til en anbefaling om, at ceftazidim bør administreres i en daglig dosis på 1 g for at opnå en serum-dalkoncentration højere end MIC for den forårsagende (eller mistænkte) organisme i mindst 70 % af doseringsintervallet. En dosis på 2 g ceftazidim efter hver dialysesession var effektiv for isolater, hvor MIC for ceftazidim ikke var overlegen 16 mg/L (14). Denne undersøgelse er imidlertid baseret på data indsamlet i 1983 og omfattede kun 6 patienter. Der har således ikke været nogen in vivo undersøgelse af, om en dosis på 1 eller 2 g ceftazidim administreret efter hver dialysesession er tilstrækkelig ved brug af moderne dialyseudstyr. Desuden er der ikke foretaget nogen måling af den frie fraktion.

Mål

Undersøgelsen vil måle ceftazidim-serumkoncentrationerne hos patienter, der gennemgår hæmodialyse (før hæmodialysesessionen og ved afslutningen af ​​hæmodialysesessionen) og modtager standarddoser af ceftazidim for at afgøre, om disse koncentrationer er tilstrækkelige baseret på accepterede litteraturbaserede kriterier vedr. mistænkte eller dokumenterede infektioner (15). Dataene vil blive konfronteret med udviklingen af ​​patienternes kliniske tilstande for at tegne mulige sammenhænge mellem disse to aspekter af behandlingen.

Primært mål

Vurder, om standarddoserne af ceftazidim (1 eller 2 g) administreret ved afslutningen af ​​dialysesessionen (intermitterende dialyse) gør det muligt at opnå følgende serumkoncentrationer:

• Hvis den forårsagende organisme ikke er identificeret: et bundniveau lig med eller bedre end 8 mg/L (1 gang MIC for de mindst modtagelige isolater af Pseudomonas aeruginosa baseret på fortolkningskriterierne for EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; resistens sat til > 8mg/L).
• Hvis den forårsagende organisme er identificeret og MIC bestemt og lavere eller lig med 8 mg/L: et bundniveau lig med eller bedre end 1 gang denne MIC

Sekundære mål

• Vurder, om standarddoserne af ceftazidim (1 eller 2 g) administreret ved afslutningen af ​​dialysesessionen (intermitterende dialyse) gør det muligt at opnå en bundkoncentration på 32 mg/L, hvis den forårsagende organisme ikke identificeres, og 4 gange dens MIC, hvis den er identificeret og dens MIC bestemt og lavere eller lig med 8 mg/L
• Vurder om kriterierne nævnt i de primære mål også gælder for de frie fraktioner af ceftazidim.
• Vurder, om opnåelse af de ønskede frie og totale bundkoncentrationer på 8 mg/L eller 1 gang MIC påvirker patientens kliniske resultat (som vurderet af den behandlende læge).
• Vurdér, om opnåelse af de ønskede frie og totale bundkoncentrationer på 32 mg/L eller 4 gange MIC påvirker patientens kliniske resultat (som vurderet af den behandlende læge).
• Vurder indvirkningen af ​​de vigtigste hæmodialyseparametre (membrantype, dialysevæskens flowhastighed, dialysesessionens længde; volumen af ​​ultrafiltrering) på ceftazidim totale og frie serumkoncentrationer.
• Vurder indvirkningen af ​​patientens resterende nyrefunktion på de ceftazidim-serumfrie og totale koncentrationer.
• Vurder indvirkningen af ​​potentielle lægemiddel-interaktioner (baseret på registreringen af ​​alle lægemidler administreret til patienten) indvirkning på ceftazidim-serumfri og totale koncentrationer.
• Vurderer, hvordan MIC for den forårsagende organisme (hvis kendt) påvirker den forventede effektivitet af ceftazidim under hensyntagen til både de totale og de frie serumkoncentrationer.

Materialer og metoder

• Prospektiv monocentrisk undersøgelse i hæmodialysecentret i Centre hospitalier-universitaire (CHU) i Charleroi, Belgien.

• Lægemiddelassay: alle assays vil blive udført i duplikat i to laboratorier:

  • samlede serumkoncentrationer i laboratoriet for biologisk kemi på hospitalet, hvor undersøgelsen vil blive udført (CHU) ved hjælp af en valideret højtydende væskekromatografi (HPLC) separationsmetode og en UV-fotometrisk detektion
  • totale og frie koncentrationer i laboratoriet for cellulær og molekylær farmakologi ved Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) ved hjælp af en HPLC-separationsmetode og en tandem massespektrometri (MS-MS) detektionsmetode (for at mindske risikoen for interferens fra andre lægemidler eller metabolitter i unormale mængder). Assay af den frie fraktion vil blive udført efter adskillelse ved membransigtning.
• Forventet antal tilmeldte patienter: 20. Dette tal er valgt vilkårligt, men er foreneligt med (i) tidligere undersøgelser, der indikerer, at det er tilstrækkeligt til at give nyttig information; (ii) det nuværende antal patienter indlagt på hospitalet til hæmodialyse om året (fra 100 til 120) med en andel på ca. 20 %, der har behov for antibiotikabehandling for en infektion, som ceftazidim er indiceret for.
• Prøveudtagning:

I alt: 6 pr. patient

• efter den første administration af ceftazidim (belastningsdosis): prøveudtagning #1: ved lavpunkt før 1. dialyse; prøveudtagning #2: efter afslutningen af ​​dialysesessionen
• efter anden administration af ceftazidim (vedligeholdelsesdosis): prøveudtagning nr. 3: ved lavpunkt før 2. dialysesession
• efter den tredje administration af ceftazidim (vedligeholdelsesdosis): prøveudtagning nr. 4: ved lavpunkt før 3d dialysesession

• efter den fjerde tredje administration af ceftazidim (vedligeholdelsesdosis): prøveudtagning #5: ved lavpunkt før 4. dialysesession; prøveudtagning #6: efter afslutningen af ​​dialysesessionen

  - Ceftazidim doser

• startdosis (1. administration): 2 g

• vedligeholdelsesdosis (alle efterfølgende administrationer): 1 g (dosis kan ændres af den ansvarlige kliniker, hvis det anses for nødvendigt og registreres i overensstemmelse hermed)

  • Patients kliniske og biologiske dataindsamling
  • indsamling af patientdata:
• indikation(er) for administration af ceftazidim
• dosis og tidspunkt for administration af ceftazidim
• dokumentation af infektionen og behandlingsresultater: (feber (Celsius-grad); mistænkt sted (bekræftet eller mistænkt); inflammatorisk syndrom (biologiske data) (C-reaktivt protein (mg/l), leukocyttal (/µl)); bakteriologiske data: klinisk resultat: helbredelse - forbedret - svigt - tilbagefald (af samme organisme), infektionsrelaterede bivirkninger: septisk metastase, død; administrationsrelaterede bivirkninger: katetertilstopning og infektion; behandlingsrelaterede bivirkninger: enhver, der kunne være relateret til stoffet
• parametre for hæmodialysen: type dialysemembran og membranområde (polysulfon. 2 m2, 2,2m2), blodgennemstrømning (ml/min (350ml/min)), dialysatflowhastighed (500 ml/min (fast)), KT/V-forhold (ved 2. og 5. session) (1,2 til 1,5) hvor K = dialysatorclearance af urinstof; T = dialysetid; V = fordelingsvolumen af ​​urinstof [ca. lig med patientens samlede kropsvand], adgangsvej: kateter (dobbelt lumen) eller direkte arterio-venøs forbindelse, længden af ​​dialysesessionen (minutter), tilsatte opløste stoffer (bikarbonat og andre påfyldningsvæsker) ( mmol/liter).
• ernæringsstatus: albuminer og totale proteiner (g/l)
• associeret medicin: andre antibiotika (f.eks. vancomycin i tilfælde af mistanke om infektion med en methicillin-resistent gram-positiv organisme [f.eks. S. aureus eller S. epidermidis]), antivitamin K, ikke-steroide antiinflammatoriske midler .

Modellering og populationsfarmakokinetik Serumkoncentrationsdata vil blive analyseret ved hjælp af passende software til at bestemme de relevante farmakokinetiske parametre for populationen af ​​undersøgte patienter. Analysen vil fokusere på

• median og gennemsnitlig ceftazidim-clearance og halveringstid ud af og under dialyseperioderne
• ekstraktionshastigheden af ​​ceftazidim under hæmodialyse-sessionerne Efter etablering af den bedste model og baseret på Monte-Carlo-simuleringer, vil resultaterne blive brugt til at bestemme, om tærsklen for effektivitet defineret ovenfor holder stik, når man overvejer populationen af ​​patienter, der rutinemæssigt gennemgår hæmodialyse. Den generelle metode og beregningstilgange vil ligne dem, der er beskrevet i tidligere publikationer med tilpasning om nødvendigt (16, 17).