Stężenie ceftazydymu w surowicy u pacjentów hemodializowanych (CEFTAHEMOD)

Tło

W przypadku ciężkich zakażeń pierwsze 24 godziny leczenia są kluczowe dla ograniczenia ciężkości i śmiertelności (1). W związku z tym antybiotykoterapia musi zostać rozpoczęta jak najszybciej, musi być skuteczna wobec organizmu sprawczego i osiągnąć stężenie w zainfekowanych tkankach większe niż minimalne stężenie hamujące (MIC). W przypadku sepsy dochodzi do modyfikacji parametrów farmakokinetycznych (np. zwiększenie objętości dystrybucji [Vd]), zwiększenie [początkowo] i zmniejszenie [później] klirensu nerkowego), co wpływa na rzeczywiste stężenie i działanie antybiotyku. W przypadku większości antybiotyków dostosowanie dawek odbywa się w bardzo surowy sposób w przypadku niewydolności nerek (5). Pierwsze badanie wykazało, że dawki antybiotyków przepisywane w przypadku sepsy były w większości przypadków niewystarczające do uzyskania stężenia 4-krotności lub nawet 1-krotności MIC organizmu sprawczego w pożądanych częściach czasu między dwoma kolejnymi podawanie (70% dla ceftazydymu) (6). Drugie badanie wykazało, że dawki antybiotyku przepisywane w przypadku sepsy i niewydolności nerek wymagającej hemofiltracji pozaustrojowej są niewystarczające (7). Oba badania wykazały również, że istnieje duża zmienność międzyosobnicza stężeń antybiotyków w surowicy. Dodatkowym czynnikiem, rzadko branym pod uwagę, jest to, że aktywna jest tylko wolna frakcja antybiotyku (8). Jednak frakcja wolna jest rzadko mierzona.

Zastosowanie ceftazydymu w probabilistycznej antybiotykoterapii pierwszej intencji u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie przemawia za jego szerokim spektrum działania wobec najczęściej obserwowanych drobnoustrojów w tej populacji pacjentów, w tym Pseudomonas aeruginosa. Niska częstość występowania działań niepożądanych tego antybiotyku sprawia, że ​​jest on lepszym wyborem niż cyprofloksacyna. Co więcej, jej dość prosty i kontrolowany sposób podawania (jedna dawka dożylna podana pod koniec okresu dializy) gwarantuje lepszą współpracę w porównaniu z codzienną doustną antybiotykoterapią. Ceftazydym w niewielkim stopniu wiąże się z białkami, dlatego nie oczekuje się, aby jego aktywność u pacjentów była znacząco zmieniona w porównaniu z tym, co można zmierzyć in vitro w pożywkach referencyjnych (9). Jednak dane dotyczące wiązania ceftazydymu z białkami uzyskano od zdrowych ochotników, a zakres wiązania beta-laktamów z białkami surowicy może się znacznie różnić w zależności od typu badanych osób (10).

Obecnie zalecenia dotyczące dawkowania ceftazydymu u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie opierają się na dość starych badaniach farmakokinetycznych zakładających skrócenie okresu półtrwania ceftazydymu w osoczu do 3,3 h podczas hemodializy w porównaniu do 33,6 h u pacjentów z bezmoczem i zalecających podawanie połowy całkowitej dziennej dawki pod koniec hemodializy (11). Ale te zalecenia nie uwzględniają postępu, jaki dokonał się od tego czasu w technikach hemodializy. Rekomendacje międzynarodowe oraz amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) zalecają podawanie 1 g ceftazydymu po każdej hemodializie (12). Badano różne parametry dializy modulujące poziom usuwania ceftazydymu w nowoczesnych dializatorach (13). Pokazało to, że klirens ceftazydymu wzrasta wraz z szybkością przepływu płynu dializacyjnego, objętością ultrafiltracji i klirensem mocznika. Istnieje dodatnia korelacja między wzrostem przepływu krwi a klirensem ceftazydymu, którą obserwuje się jednak tylko u pacjentów, u których zastosowano membranę AN69 (14). W innym badaniu zbadano wpływ zastosowania membran o wysokiej przepuszczalności na farmakodynamikę ceftazydymu za pomocą modelowania matematycznego. Badanie to doprowadziło do zalecenia, aby ceftazydym podawać w dawce dziennej 1 g, aby uzyskać minimalne stężenie w surowicy większe niż MIC patogenu (lub podejrzewanego) przez co najmniej 70% przerwy między kolejnymi dawkami. Dawka 2 g ceftazydymu po każdej sesji dializy była skuteczna w przypadku izolatów, dla których MIC ceftazydymu nie przekraczało 16 mg/l (14). Niniejsze badanie opiera się jednak na danych zebranych w 1983 roku i obejmowało tylko 6 pacjentów. W związku z tym nie przeprowadzono badań in vivo oceniających, czy dawka 1 g lub 2 g ceftazydymu podawana po każdej sesji dializy jest wystarczająca przy użyciu nowoczesnego sprzętu do dializy. Ponadto nie wykonano pomiaru wolnej frakcji.

Cele

W badaniu mierzone będą stężenia ceftazydymu w surowicy krwi pacjentów poddawanych hemodializie (przed sesją hemodializy i po zakończeniu hemodializy) oraz otrzymujących standardowe dawki ceftazydymu w celu określenia, czy te stężenia są wystarczające w oparciu o przyjęte kryteria literaturowe dotyczące podejrzewane lub udokumentowane infekcje (15). Dane zostaną skonfrontowane z ewolucją stanu klinicznego pacjentów w celu wyciągnięcia możliwych korelacji między tymi dwoma aspektami leczenia.

Podstawowy cel

Należy ocenić, czy standardowe dawki ceftazydymu (1 lub 2 g) podawane na zakończenie dializy (dializa przerywana) pozwalają na uzyskanie następujących stężeń w surowicy:

• Jeśli organizm sprawczy nie zostanie zidentyfikowany: poziom minimalny równy lub wyższy niż 8 mg/l (1-krotność wartości MIC najmniej wrażliwych izolatów Pseudomonas aeruginosa na podstawie kryteriów interpretacyjnych EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów; oporność ustalona na poziomie > 8mg/L).
• Jeśli zidentyfikowano organizm sprawczy i określono wartość MIC, która jest niższa lub równa 8 mg/l: poziom minimalny równy lub wyższy od 1-krotności tego MIC

Cele drugorzędne

• Ocenić, czy standardowe dawki ceftazydymu (1 lub 2 g) podawane na koniec sesji dializacyjnej (dializa przerywana) pozwalają na uzyskanie minimalnego stężenia 32 mg/l, jeśli patogen nie zostanie zidentyfikowany, oraz 4-krotności jego wartości MIC, jeśli jest zidentyfikowany i określony jego MIC, który jest niższy lub równy 8 mg/l
• Ocenić, czy kryteria wymienione w głównych celach mają również zastosowanie do wolnych frakcji ceftazydymu.
• Ocenić, czy osiągnięcie pożądanego stężenia wolnego i całkowitego minimalnego stężenia wynoszącego 8 mg/l lub 1-krotności MIC ma wpływ na wynik kliniczny pacjenta (w ocenie lekarza prowadzącego).
• Ocenić, czy osiągnięcie pożądanego minimalnego stężenia wolnego i całkowitego stężenia wynoszącego 32 mg/l lub czterokrotności MIC ma wpływ na wynik kliniczny pacjenta (w ocenie lekarza prowadzącego).
• Ocenić wpływ głównych parametrów hemodializy (rodzaj membrany, szybkość przepływu płynu dializacyjnego, długość sesji dializacyjnej, objętość ultrafiltracji) na stężenie ceftazydymu całkowitego i wolnego w surowicy.
• Ocenić wpływ resztkowej czynności nerek pacjenta na stężenie wolne i całkowite ceftazydymu w surowicy.
• Oceń wpływ potencjalnych interakcji lekowych (na podstawie rejestru wszystkich leków podawanych pacjentowi) na stężenie ceftazydymu w surowicy wolnej i całkowitej.
• Ocenia, w jaki sposób MIC organizmu sprawczego (jeśli jest znany) wpływa na oczekiwaną skuteczność ceftazydymu, biorąc pod uwagę zarówno całkowite, jak i wolne stężenie w surowicy.

Materiały i metody

• Prospektywne badanie monocentryczne w centrum hemodializy Centre hospitalier-universitaire (CHU) w Charleroi, Belgia.

• Test narkotykowy: wszystkie testy zostaną wykonane w dwóch powtórzeniach w dwóch laboratoriach:

  • stężenia całkowite w surowicy krwi w laboratorium Chemii Biologicznej szpitala, w którym będzie prowadzone badanie (CHU) przy użyciu zwalidowanej metody rozdziału metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) i detekcji fotometrycznej UV
  • całkowitych i wolnych stężeń w laboratorium Farmakologii Komórkowej i Molekularnej Université catholique de Louvain (Instytut Badań Leków) przy użyciu metody rozdziału HPLC i metody detekcji tandemowej spektrometrii mas (MS-MS) (w celu ograniczenia ryzyka interferencji ze strony innych leków lub metabolity w nienormalnych ilościach). Oznaczenie wolnej frakcji zostanie wykonane po rozdzieleniu przez przesiewanie membranowe.
• Przewidywana liczba włączonych pacjentów: 20. Liczba ta została wybrana arbitralnie, ale jest zgodna z (i) wcześniejszymi badaniami wskazującymi, że jest wystarczająca do dostarczenia użytecznych informacji; (ii) obecną liczbę pacjentów przyjmowanych do szpitala na hemodializę rocznie (od 100 do 120), przy czym odsetek około 20% wymaga leczenia antybiotykami z powodu infekcji, w przypadku której wskazany jest ceftazydym.
• Próbowanie:

Łącznie: 6 na pacjenta

• po pierwszym podaniu ceftazydymu (dawka wysycająca): próbka nr 1: w korycie przed pierwszą dializą; próbka nr 2: po zakończeniu sesji dializy
• po drugim podaniu ceftazydymu (dawka podtrzymująca): próbka nr 3: z minimalnej dawki przed 2. sesją dializy
• po trzecim podaniu ceftazydymu (dawka podtrzymująca): próbka nr 4: z minimalnej dawki przed 3. sesją dializy

• po czwartym trzecim podaniu ceftazydymu (dawka podtrzymująca): pobranie próbki nr 5: przy najniższym poziomie przed 4. sesją dializy; pobieranie próbek nr 6: po zakończeniu sesji dializy

  - dawki ceftazydymu

• dawka nasycająca (1 podanie): 2 g

• dawka podtrzymująca (wszystkie kolejne podania): 1 g (dawka może być zmodyfikowana przez lekarza prowadzącego, jeśli uzna to za konieczne i odpowiednio odnotowana)

  • Gromadzenie danych klinicznych i biologicznych pacjenta
  • zbieranie danych pacjenta:
• wskazanie(a) do podawania ceftazydymu
• dawki i czasu podawania ceftazydymu
• dokumentacja zakażenia i wyników leczenia: (gorączka (stopnie Celsjusza); miejsce podejrzane (potwierdzone lub podejrzewane); zespół zapalny (dane biologiczne) (białko C-reaktywne (mg/l), liczba leukocytów (/µl)); dane bakteriologiczne: wynik kliniczny: wyleczenie – poprawa – niepowodzenie – nawrót (przez ten sam organizm), działania niepożądane związane z infekcją: przerzuty septyczne, zgon; działania niepożądane związane z podaniem: zatkanie cewnika i infekcja; działania niepożądane związane z leczeniem: wszelkie możliwe związane z lekiem
• parametry hemodializy: rodzaj membrany dializacyjnej i powierzchnia membrany (Polysulfone. 2m2, 2,2m2), przepływ krwi (ml/min (350ml/min)), szybkość przepływu dializatu (500 ml/min (ustalona)), stosunek KT/V (przy sesji 2 i 5) (1,2 do 1,5) gdzie K = klirens dializatora mocznika; T= czas dializy; V = objętość dystrybucji mocznika [w przybliżeniu równa całkowitej wodzie ustrojowej pacjenta], droga dostępu: cewnik (podwójny kanał) lub bezpośrednie połączenie tętniczo-żylne, długość sesji dializy (minuty), dodane substancje rozpuszczone (wodorowęglany i inne płyny wypełniające) ( mmol/litr).
• stan odżywienia: albuminy i białka ogółem (g/l)
• leki towarzyszące: inne antybiotyki (np. wankomycyna w przypadku podejrzenia zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi opornymi na metycylinę [np. S. aureus lub S. epidermidis]), antywitamina K, niesteroidowe leki przeciwzapalne .

Modelowanie i farmakokinetyka populacyjna Dane dotyczące stężenia w surowicy będą analizowane przy użyciu odpowiedniego oprogramowania w celu określenia odpowiednich parametrów farmakokinetycznych dla badanej populacji pacjentów. Analiza skupi się na

• średni i średni klirens i okresy półtrwania ceftazydymu poza okresami dializy i podczas dializy
• szybkość ekstrakcji ceftazydymu podczas sesji hemodializy Po ustaleniu najlepszego modelu iw oparciu o symulacje Monte-Carlo, wyniki posłużą do określenia, czy określony powyżej próg skuteczności jest prawdziwy w odniesieniu do populacji pacjentów rutynowo poddawanych hemodializie. Ogólna metodologia i podejścia obliczeniowe będą podobne do opisanych w poprzednich publikacjach, z ewentualnymi modyfikacjami (16, 17).