Seerumin keftatsidiimipitoisuudet hemodialyysipotilailla (CEFTAHEMOD)

Tausta

Vakavien infektioiden tapauksessa hoidon ensimmäiset 24 tuntia ovat kriittisiä vakavuuden ja kuolleisuuden rajoittamiseksi (1). Siten antibioottihoito on aloitettava mahdollisimman pian, sen on oltava tehokas taudinaiheuttajaa vastaan ​​ja saavuttaa tartunnan saaneissa kudoksissa pitoisuudet, jotka ovat suurempia kuin minimaalinen estävä pitoisuus (MIC). Sepsiksen tapauksessa farmakokineettiset parametrit muuttuvat (esim. jakautumistilavuuden kasvu [Vd]), lisääntyvät [alkuvaiheessa] ja pienenevät [myöhemmin] munuaispuhdistumaa, mikä vaikuttaa antibiootin todelliseen pitoisuuteen ja aktiivisuuteen. Useimpien antibioottien kohdalla annosten mukauttaminen suoritetaan erittäin karkealla tavalla munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa (5). Ensimmäinen tutkimus on osoittanut, että sepsiksen varalta määrätyt antibioottiannokset olivat useimmissa tapauksissa riittämättömiä saamaan aikaan 4-kertaisen tai jopa 1-kertaisen pitoisuuden aiheuttavan organismin MIC:n halutun osuuden aikana kahden peräkkäisen taudin välillä. (70 % keftatsidiimista) (6). Toinen tutkimus on osoittanut, että sepsiksen ja ekstrakorporaalista hemofiltraatiota vaativan munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä määrätyt antibioottiannokset ovat riittämättömiä (7). Molemmat tutkimukset osoittivat myös, että antibioottien seerumipitoisuuksissa on suurta vaihtelua potilaiden välillä. Lisätekijä, jota harvoin otetaan huomioon, on se, että vain antibiootin vapaa osa on aktiivinen (8). Kuitenkin vapaata fraktiota mitataan harvoin.

Keftatsidiimin käyttöä ensisijaisessa todennäköisyyspohjaisessa antibioottihoidossa kroonista hemodialyysihoitoa saavilla potilailla tukee sen laaja aktiivisuusspektri tässä potilaspopulaatiossa useimmin havaittuja organismeja, mukaan lukien Pseudomonas aeruginosaa, vastaan. Tämän antibiootin haittavaikutusten vähäinen ilmaantuvuus tekee siitä paremman valinnan kuin siprofloksasiini. Lisäksi sen melko yksinkertainen ja hallittavissa oleva antotapa (yksi suonensisäinen annos dialyysijakson lopussa) takaa paremman hoitomyöntyvyyden verrattuna päivittäiseen oraaliseen antibioterapiaan. Keftatsidiimin sitoutuminen proteiineihin on vähäistä, joten sen aktiivisuuden ei odoteta vaikuttavan merkittävästi potilailla verrattuna siihen, mitä voidaan mitata in vitro vertailuelatusaineissa (9). Kuitenkin raportoidut tiedot keftatsidiimiproteiiniin sitoutumisesta on saatu terveistä vapaaehtoisista, ja beetalaktaamien sitoutuminen seerumin proteiineihin voi vaihdella huomattavasti koehenkilötyypin mukaan (10).

Tällä hetkellä suositukset keftatsidiimin annostuksille kroonista hemodialyysipotilaille perustuvat melko vanhoihin farmakokineettisiin tutkimuksiin, joissa oletetaan, että keftatsidiimin puoliintumisaika plasmassa pienenee 3,3 tuntiin hemodialyysin aikana verrattuna 33,6 tuntiin anuriapotilailla ja suositellaan puolet kokonaisannoksesta. vuorokausiannos hemodialyysin lopussa (11). Mutta näissä suosituksissa ei oteta huomioon hemodialyysitekniikoissa sen jälkeen saavutettua edistystä. Kansainväliset ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) suositukset suosittelevat 1 g keftatsidiimiä jokaisen hemodialyysikerran jälkeen (12). Erilaisia ​​dialyysiparametreja, jotka moduloivat keftatsidiimin poistumisastetta nykyaikaisissa dialyysaattoreissa, on tutkittu (13). Tämä osoitti, että keftatsidiimin puhdistuma kasvaa dialyysinesteen virtausnopeuden, ultrasuodatustilavuuden ja urean puhdistuman myötä. Verenvirtauksen lisääntymisen ja keftatsidiimin puhdistuman välillä on positiivinen korrelaatio, joka havaitaan kuitenkin vain potilailla, joille käytettiin AN69-kalvoa (14). Toisessa tutkimuksessa on tutkittu korkean läpäisevyyden omaavien kalvojen käytön vaikutusta keftatsidiimin farmakodynamiikkaan käyttämällä matemaattista mallintamista. Tämä tutkimus johti suositukseen, että keftatsidiimia tulisi antaa 1 g:n päivittäisenä annoksena, jotta saavutettaisiin seerumin vähimmäispitoisuus, joka on korkeampi kuin aiheuttavan (tai epäillyn) organismin MIC vähintään 70 %:lla annosteluvälistä. 2 g:n annos keftatsidiimia jokaisen dialyysikerran jälkeen oli tehokas isolaateille, joiden MIC-arvo ei ollut suurempi kuin 16 mg/l (14). Tämä tutkimus perustuu kuitenkin vuonna 1983 kerättyihin tietoihin, ja siihen osallistui vain kuusi potilasta. Siten ei ole tehty in vivo -tutkimusta, jossa olisi selvitetty, riittääkö 1 tai 2 g keftatsidiimia jokaisen dialyysikerran jälkeen käytettäessä nykyaikaisia ​​dialyysilaitteita. Lisäksi vapaata fraktiota ei ole mitattu.

Tavoitteet

Tutkimuksessa mitataan keftatsidiimin pitoisuudet seerumissa hemodialyysihoitoa saavilla potilailla (ennen hemodialyysijaksoa ja hemodialyysijakson lopussa) ja jotka saavat keftatsidiimia vakioannoksia, jotta voidaan määrittää, ovatko nämä pitoisuudet riittävät hyväksyttyjen kirjallisuuteen perustuvien kriteerien perusteella. epäillyistä tai dokumentoiduista infektioista (15). Tietoja tarkastellaan potilaiden kliinisen tilan kehityksen kanssa, jotta voidaan tehdä mahdollinen korrelaatio näiden kahden hoidon näkökohdan välillä.

Ensisijainen tavoite

Arvioi, mahdollistavatko dialyysijakson (jaksollinen dialyysi) lopussa annetut keftatsidiimin standardiannokset (1 tai 2 g) seuraavat seerumipitoisuudet:

• Jos taudinaiheuttajaa ei tunnisteta: matalin taso, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 8 mg/l (1-kertainen Pseudomonas aeruginosan vähiten herkkien isolaattien MIC EUCASTin (European Committee on Antimikrobial Susceptibility Testing; resistenssi asetettu klo. > 8 mg/l).
• Jos taudinaiheuttaja tunnistetaan ja MIC määritetään ja se on pienempi tai yhtä suuri kuin 8 mg/l: alimmainen taso, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 1 kertaa tämä MIC

Toissijaiset tavoitteet

• Arvioi, mahdollistavatko dialyysijakson (jaksollinen dialyysi) lopussa annetut keftatsidiimin standardiannokset (1 tai 2 g) alimman pitoisuuden 32 mg/l, jos taudinaiheuttajaa ei tunnisteta ja 4 kertaa sen MIC, jos se on tunnistettu ja sen MIC määritetty ja se on pienempi tai yhtä suuri kuin 8 mg/l
• Arvioi, pätevätkö ensisijaisissa tavoitteissa mainitut kriteerit myös keftatsidiimin vapaita fraktioita.
• Arvioi, vaikuttaako halutun vapaan ja kokonaispitoisuuden 8 mg/l tai 1 kertaa MIC:n saavuttaminen potilaan kliiniseen lopputulokseen (hoitavan lääkärin arvioiden mukaan).
• Arvioi, vaikuttaako halutun vapaan ja kokonaispitoisuuden 32 mg/l tai 4 kertaa MIC:n saavuttaminen potilaan kliiniseen lopputulokseen (hoitavan lääkärin arvioiden mukaan).
• Arvioi tärkeimpien hemodialyysiparametrien (kalvon tyyppi, dialyysinesteen virtausnopeus, dialyysijakson pituus; ultrasuodatuksen tilavuus) vaikutus keftatsidiimin kokonais- ja vapaan seerumin pitoisuuksiin.
• Arvioi potilaan munuaistoiminnan jäännöstoiminnan vaikutus seerumin vapaan keftatsidiimin ja kokonaispitoisuuksiin.
• Arvioi mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vaikutusta (perustuu kaikkien potilaalle annettujen lääkkeiden rekisteriin) vaikutusta seerumin vapaaseen keftatsidiimiin ja kokonaispitoisuuksiin.
• Arvioi, kuinka aiheuttavan organismin MIC (jos se tiedetään) vaikuttaa keftatsidiimin odotettuun tehokkuuteen ottaen huomioon sekä kokonais- että vapaa seerumipitoisuudet.

Materiaalit ja menetelmät

• Prospektiivinen monosentrinen tutkimus Centre hospitalier-universitairen (CHU) hemodialyysikeskuksessa Charleroissa, Belgiassa.

• Lääkemääritys: kaikki määritykset tehdään kahtena kappaleena kahdessa laboratoriossa:

  • seerumin kokonaispitoisuudet sen sairaalan biologisen kemian laboratoriossa, jossa tutkimus suoritetaan (CHU) käyttäen validoitua High Performance Liquid Chromatography (HPLC) -erotusmenetelmää ja UV-fotometristä havaitsemista
  • kokonais- ja vapaat pitoisuudet Université catholique de Louvainin (lääketutkimusinstituutin) solu- ja molekyylifarmakologian laboratoriossa käyttämällä HPLC-erotusmenetelmää ja tandem-massaspektrometria (MS-MS) -detektiomenetelmää (muiden lääkkeiden aiheuttamien häiriöiden riskin vähentämiseksi tai metaboliitteja epänormaaleja määriä). Vapaan fraktion määritys tehdään kalvoseulomalla erotuksen jälkeen.
• Odotettu potilasmäärä: 20. Tämä numero on valittu mielivaltaisesti, mutta se on yhteensopiva (i) aikaisempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että se riittää tarjoamaan hyödyllistä tietoa; (ii) nykyinen potilaiden lukumäärä, jotka otetaan sairaalaan hemodialyysihoitoon vuodessa (100 - 120), joista noin 20 % tarvitsee antibioottihoitoa infektioon, johon keftatsidiimi on indikoitu.
• Näytteenotto:

Yhteensä: 6 per potilas

• ensimmäisen keftatsidiimin annon jälkeen (kyllästysannos): näytteenotto #1: alimmillaan ennen ensimmäistä dialyysiä; näytteenotto #2: dialyysijakson päätyttyä
• keftatsidiimin (ylläpitoannos) toisen annon jälkeen: näytteenotto #3: aallonpohjasta ennen 2d dialyysikertaa
• kolmannen keftatsidiimin annon jälkeen (ylläpitoannos): näytteenotto #4: aallonpohjasta ennen 3d-dialyysikertaa

• keftatsidiimin neljännen kolmannen annon (ylläpitoannos) jälkeen: näytteenotto #5: alimmillaan ennen 4. dialyysikertaa; näytteenotto #6: dialyysijakson päätyttyä

  - Keftatsidiimiannokset

• kyllästysannos (1. anto): 2 g

• ylläpitoannos (kaikki myöhemmät annostelut): 1 g (vastaava lääkäri voi muuttaa annosta, jos se katsoo tarpeelliseksi ja kirjata sen mukaan)

  • Potilaan kliinisen ja biologisen tiedon keruu
  • kerätä potilastietoja:
• keftatsidiimin annon indikaatio(t).
• keftatsidiimin annos ja antoaika
• dokumentaatio infektiosta ja hoitotuloksista: (kuume (Celsius-aste); epäilty paikka (vahvistettu tai epäilty); tulehdusoireyhtymä (biologiset tiedot) (C-reaktiivinen proteiini (mg/l), leukosyyttien määrä (/µl)); bakteriologiset tiedot: kliininen lopputulos: paraneminen - parantuminen - epäonnistuminen - uusiutuminen (saman organismin toimesta), infektioon liittyvät haittavaikutukset: septinen etäpesäke, kuolema; antoon liittyvät haittavaikutukset: katetrin tukkeutuminen ja infektio; hoitoon liittyvät haittavaikutukset: kaikki, jotka voivat olla lääkkeeseen liittyvää
• hemodialyysin parametrit: dialyysikalvon tyyppi ja kalvoalue (polysulfoni. 2 m2, 2,2 m2), veren virtaus (ml/min (350 ml/min)), dialysaatin virtausnopeus (500 ml/min (kiinteä)), KT/V-suhde (2d ja 5. istunnoissa) (1,2 - 1,5) jossa K = urean puhdistuma dialysaattorista; T = dialyysiaika; V = urean jakautumistilavuus [suunnilleen sama kuin potilaan koko kehon vesimäärä], pääsyreitti: katetri (kaksoisontelo) tai suora valtimo-laskimoliitäntä, dialyysijakson pituus (minuutteja), lisätyt liuenneet aineet (bikarbonaatti ja muut täyttönesteet) ( mmol/litra).
• ravitsemustila: albumiinit ja kokonaisproteiinit (g/l)
• liittyvät lääkkeet: muut antibiootit (esim. vankomysiini, jos epäillään metisilliiniresistentin grampositiivisen organismin [esim. S. aureus tai S. epidermidis] aiheuttamaa infektiota), K-vitamiini, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet .

Mallintaminen ja populaation farmakokinetiikka Seerumin konsentraatiotiedot analysoidaan käyttämällä asianmukaisia ​​ohjelmistoja asiaankuuluvien farmakokineettisten parametrien määrittämiseksi tutkitulle potilaspopulaatiolle. Analyysi keskittyy

• keftatsidiimin puhdistuman mediaani ja keskimääräinen puoliintumisaika dialyysijaksojen ulkopuolella ja niiden aikana
• keftatsidiimin uuttonopeus hemodialyysijaksojen aikana Parhaan mallin luomisen jälkeen ja Monte-Carlo-simulaatioiden perusteella tuloksia käytetään sen määrittämiseen, pitääkö yllä määritelty tehokkuuden kynnys totta, kun otetaan huomioon rutiininomaisesti hemodialyysihoitoa saavien potilaiden populaatio. Yleiset metodologiat ja laskelmat ovat samanlaisia ​​kuin aiemmissa julkaisuissa kuvatut, tarvittaessa mukautuksin (16, 17).