Concentraciones séricas de ceftazidima en pacientes en hemodiálisis (CEFTAHEMOD)

Fondo

En caso de infecciones graves, las primeras 24h de tratamiento son críticas para limitar la gravedad y la mortalidad (1). Por lo tanto, el tratamiento antibiótico debe iniciarse lo antes posible, ser eficaz contra el organismo causal y alcanzar concentraciones en los tejidos infectados mayores que la concentración inhibitoria mínima (MIC). En caso de sepsis, los parámetros farmacocinéticos se modifican (p. ej., aumento del volumen de distribución [Vd]), aumento [inicialmente] y disminución [luego] del aclaramiento renal), lo que repercute en la concentración y actividad real del antibiótico. Para la mayoría de los antibióticos, la adaptación de las dosis se realiza de manera muy cruda en caso de insuficiencia renal (5). Un primer estudio ha demostrado que las dosis de antibiótico prescritas en caso de sepsis eran, en la mayoría de los casos, insuficientes para obtener una concentración de 4 veces o incluso 1 vez la CIM del organismo causal durante las fracciones de tiempo deseadas entre dos episodios sucesivos. administración (70% para ceftazidima) (6). Un segundo estudio ha demostrado que las dosis de antibiótico prescritas en caso de sepsis y de insuficiencia renal que requieren hemofiltración extracorpórea son insuficientes (7). Ambos estudios también mostraron que existe una gran variabilidad entre pacientes en las concentraciones séricas de antibióticos. Un factor adicional, rara vez tenido en cuenta, es que solo la fracción libre del antibiótico es activa (8). Sin embargo, la fracción libre rara vez se mide.

El uso de ceftazidima en la antibioterapia probabilística de primera intención en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica está respaldado por su amplio espectro de actividad frente a los organismos observados con mayor frecuencia en esta población de pacientes, incluida Pseudomonas aeruginosa. La baja incidencia de efectos adversos informados para este antibiótico lo convierte en una mejor opción que la ciprofloxacina. Además, su modo de administración bastante simple y controlable (una dosis intravenosa administrada al final del período de diálisis) garantiza un mejor cumplimiento en comparación con una antibioterapia oral diaria. Ceftazidima muestra una baja unión a proteínas y, por lo tanto, no se espera que su actividad se vea gravemente afectada en pacientes en comparación con lo que se puede medir in vitro en medios de referencia (9). Sin embargo, la mayoría de los datos notificados sobre la unión a proteínas de ceftazidima se han obtenido en voluntarios sanos y el grado de unión de los betalactámicos a las proteínas séricas puede variar considerablemente según el tipo de sujetos (10).

Actualmente, las recomendaciones de dosificación de ceftazidima en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica se basan en estudios farmacocinéticos bastante antiguos que suponen una vida media plasmática de ceftazidima reducida a 3,3 h durante la hemodiálisis frente a 33,6 h en pacientes anúricos y recomiendan administrar la mitad del total. dosis diaria al final de la hemodiálisis (11). Pero estas recomendaciones no tienen en cuenta los avances realizados desde entonces en las técnicas de hemodiálisis. Las recomendaciones internacionales y las de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) recomiendan administrar 1 g de ceftazidima después de cada sesión de hemodiálisis (12). Se han estudiado diferentes parámetros de diálisis que modulan el nivel de eliminación de ceftazidima en dializadores modernos (13). Esto mostró que el aclaramiento de ceftazidima aumenta con la tasa de flujo de líquido de diálisis, el volumen de ultrafiltración y el aclaramiento de urea. Existe una correlación positiva entre el aumento del flujo sanguíneo y el aclaramiento de ceftazidima que, sin embargo, solo se observa en pacientes en los que se utilizó una membrana AN69 (14). Otro estudio ha examinado el impacto del uso de membranas con alta permeabilidad en la farmacodinámica de la ceftazidima utilizando modelos matemáticos. Este estudio condujo a la recomendación de que la ceftazidima debe administrarse a una dosis diaria de 1 g para obtener una concentración sérica mínima superior a la CIM del organismo causante (o sospechoso) durante al menos el 70 % del intervalo de dosificación. Una dosis de 2 g de ceftazidima después de cada sesión de diálisis fue efectiva para los aislados en los que la CIM de ceftazidima no fue superior a 16 mg/L (14). Este estudio, sin embargo, se basa en datos recopilados en 1983 e incluyó solo a 6 pacientes. Por lo tanto, no se ha realizado ningún estudio in vivo que analice si una dosis de 1 o 2 g de ceftazidima administrada después de cada sesión de diálisis es suficiente cuando se utilizan equipos de diálisis contemporáneos. Además, no se ha realizado ninguna medida de la fracción libre.

Objetivos

El estudio medirá las concentraciones séricas de ceftazidima en pacientes sometidos a hemodiálisis (antes de la sesión de hemodiálisis y al final de la sesión de hemodiálisis) y que reciben dosis estándar de ceftazidima para determinar si estas concentraciones son suficientes según los criterios aceptados basados ​​en la literatura sobre infecciones sospechadas o documentadas (15). Los datos se confrontarán con la evolución de las condiciones clínicas de los pacientes para establecer posibles correlaciones entre estos dos aspectos del tratamiento.

Objetivo primario

Valorar si las dosis estándar de ceftazidima (1 ó 2 g) administradas al final de la sesión de diálisis (diálisis intermitente) permiten obtener las siguientes concentraciones séricas:

• Si no se identifica el organismo causal: un nivel valle igual o superior a 8 mg/L (1 vez la CMI de los aislados menos sensibles de Pseudomonas aeruginosa según los criterios interpretativos de EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos; resistencia establecida en > 8mg/L).
• Si se identifica el organismo causal y se determina la CIM y es menor o igual a 8 mg/L: un nivel valle igual o superior a 1 vez esta CIM

Objetivos secundarios

• Evaluar si las dosis estándar de ceftazidima (1 ó 2 g) administradas al final de la sesión de diálisis (diálisis intermitente) permiten obtener una concentración valle de 32 mg/L si no se identifica el organismo causal y 4 veces su CIM si éste se identifica y se determina su MIC y es menor o igual a 8 mg/L
• Evaluar si los criterios mencionados en los objetivos primarios también se aplican a las fracciones libres de ceftazidima.
• Evalúe si alcanzar las concentraciones mínimas libres y totales deseadas de 8 mg/L o 1 vez la MIC afecta el resultado clínico del paciente (a juicio del médico tratante).
• Evalúe si alcanzar las concentraciones mínimas libres y totales deseadas de 32 mg/L o 4 veces la MIC afecta el resultado clínico del paciente (a juicio del médico tratante).
• Evaluar el impacto de los principales parámetros de hemodiálisis (tipo de membrana, caudal del líquido de diálisis, duración de la sesión de diálisis, volumen de ultrafiltración) en las concentraciones séricas libres y totales de ceftazidima.
• Evaluar el impacto de la función renal residual del paciente en las concentraciones séricas libres y totales de ceftazidima.
• Evaluar el impacto de las posibles interacciones farmacológicas (sobre la base del registro de todos los fármacos administrados al paciente) en las concentraciones séricas libres y totales de ceftazidima.
• Evalúa cómo la CIM del organismo causante (si se conoce) afecta la efectividad esperada de ceftazidima, considerando tanto las concentraciones séricas totales como las libres.

Materiales y métodos

• Estudio prospectivo monocéntrico en el centro de hemodiálisis del Centre hospitalier-universitaire (CHU) de Charleroi, Bélgica.

• Ensayo de fármacos: todos los ensayos se realizarán por duplicado en dos laboratorios:

  • concentraciones séricas totales en el laboratorio de Química Biológica del hospital donde se realizará el estudio (CHU) utilizando un método de separación validado por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) y una detección fotométrica UV
  • concentraciones totales y libres en el laboratorio de Farmacología Celular y Molecular de la Université catholique de Louvain (Drug Research Institute) usando un método de separación HPLC y un método de detección de espectrometría de masas en tándem (MS-MS) (para mitigar el riesgo de interferencias por otras drogas o metabolitos en cantidades anormales). El ensayo de la fracción libre se hará después de la separación por tamizado de membrana.
• Número esperado de pacientes inscritos: 20. Este número ha sido elegido arbitrariamente pero es compatible con (i) estudios previos que indican que es suficiente para proporcionar información útil; (ii) el número actual de pacientes ingresados ​​en el hospital para hemodiálisis por año (de 100 a 120) con una proporción de alrededor del 20% que necesita tratamiento antibiótico para una infección para la cual está indicada la ceftazidima.
• Muestreo:

Total: 6 por paciente

• después de la primera administración de ceftazidima (dosis de carga): muestreo n.º 1: en el valle antes de la primera diálisis; muestreo #2: después del final de la sesión de diálisis
• después de la segunda administración de ceftazidima (dosis de mantenimiento): muestreo n.º 3: en el valle antes de la 2.ª sesión de diálisis
• después de la tercera administración de ceftazidima (dosis de mantenimiento): muestreo n.º 4: en el valle antes de la 3.ª sesión de diálisis

• después de la cuarta tercera administración de ceftazidima (dosis de mantenimiento): muestreo #5: en el valle antes de la 4ª sesión de diálisis; muestreo #6: después del final de la sesión de diálisis

  - Dosis de ceftazidima

• dosis de carga (1ra administración): 2 g

• dosis de mantenimiento (todas las administraciones posteriores): 1 g (la dosis puede ser modificada por el médico a cargo si lo considera necesario y registrada en consecuencia)

  • Recogida de datos clínicos y biológicos del paciente
  • recopilar datos del paciente:
• indicación(es) de administración de ceftazidima
• dosis y hora de administración de ceftazidima
• documentación de la infección y resultados del tratamiento: (fiebre (grados Celsius); sitio sospechoso (confirmado o sospechado); síndrome inflamatorio (datos biológicos) (proteína C reactiva (mg/l), recuento de leucocitos (/µl)); datos bacteriológicos: resultado clínico: curación - mejora - fracaso - recaída (por el mismo organismo), efectos adversos relacionados con la infección: metástasis séptica, muerte; efectos adversos relacionados con la administración: obstrucción del catéter e infección; efectos adversos relacionados con el tratamiento: cualquiera que pueda ser relacionado con la droga
• parámetros de la hemodiálisis: tipo de membrana de diálisis y área de membrana (Polisulfona. 2 m2, 2,2m2), flujo de sangre (ml/min (350ml/min)), tasa de flujo de dializante (500 ml/min (fijo)), relación KT/V (en la 2ª y 5ª sesiones) (1,2 a 1,5) donde K = aclaramiento de urea del dializador; T= tiempo de diálisis; V = volumen de distribución de urea [aproximadamente igual al agua corporal total del paciente], vía de acceso: catéter (doble luz) o conexión arteriovenosa directa, duración de la sesión de diálisis (minutos), solutos añadidos (bicarbonato y otros líquidos de relleno) ( milimoles/litro).
• estado nutricional: albúminas y proteínas totales (g/l)
• medicamentos asociados: otros antibióticos (p. ej., vancomicina en caso de sospecha de infección por un organismo grampositivo resistente a la meticilina [p. ej., S. aureus o S. epidermidis]), antivitamina K, antiinflamatorios no esteroideos .

Modelado y farmacocinética poblacional Los datos de concentración sérica se analizarán mediante software apropiado para determinar los parámetros farmacocinéticos pertinentes para la población de pacientes estudiada. El análisis se centrará en

• mediana y media de las depuraciones y semividas de ceftazidima fuera y durante los períodos de diálisis
• la tasa de extracción de ceftazidima durante las sesiones de hemodiálisis Tras establecer el mejor modelo y en base a simulaciones de Monte-Carlo, los resultados se utilizarán para determinar si el umbral de eficacia definido anteriormente se cumple cuando se considera la población de pacientes en hemodiálisis de forma rutinaria. La metodología general y los enfoques de cálculo serán similares a los descritos en publicaciones anteriores con adaptación si es necesario (16, 17).