REL-1017（d-メタドン）の複数回の漸増用量の安全性、忍容性、および薬物動態
健康な被験者におけるREL-1017（d-メタドン）の複数の漸増用量の安全性、忍容性、および薬物動態プロファイルを調査するためのフェーズ1研究
調査の概要
詳細な説明
これは、10 日間の d-メタドンの複数回投与 (25mg、50mg、および 75mg を 1 日 1 回) の安全性、忍容性、および PK を調査するために、健康な男性と女性の被験者で実施されたフェーズ 1 の単一施設研究でした。 これは、健康な被験者の連続コホートにおける二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究でした. 被験者は約7週間研究に参加しました。 適格な被験者は、スクリーニングから 30 日以内に無作為化されました。 各コホートの 8 人の被験者のうち、2 人の被験者がプラセボを受け取り、6 人の被験者が d-メタドンを受け取りました。 投与期間により、定常状態の血漿濃度が達成されることが保証されました。
Relmada Therapeutics, Inc. によって以前に実施された単回漸増用量試験では、アヘン剤未使用の健康な被験者における経口 d-メタドンの最大耐量は 150 mg であることが示されました。 d-メタドンの単回投与は安全であると思われ、呼吸抑制や臨床的に有意な QTc 延長の兆候はなく、主観的な薬力学的 (PD) 効果は最小限でした。
以下の評価と手順により、研究中の被験者の安全が確保されました。
- 潜在的な心臓の問題を検出するための投与後 8 時間の連続心臓テレメトリー
- 潜在的な呼吸困難を検出するための投与後8時間の連続パルスオキシメトリーモニタリング
- 必要に応じて、レスキュー薬（ナロキソン）を投与するための安全カテーテルの存在
以下のオピオイド毒性の徴候は、特に重要であると見なされました。
- 酸素飽和度が 92% 未満になる持続的な呼吸抑制
- QTc延長（ベースラインより500ミリ秒以上または70ミリ秒以上）
- 長引く吐き気と嘔吐
- 治験責任医師が用量制限安全性分析であるとみなした有害事象 安全性および忍容性のパラメーターを治療および被験者別にリストし、記述統計を使用して要約表に表示しました。 AE を識別するために使用される元の用語は、Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) バージョン 17.1 を使用してコード化されました。 治療緊急ＡＥ（ＴＥＡＥ）を有する被験者の数およびパーセンテージは、システム臓器クラス、優先用語、および治療によって、また各治療について、最大強度および試験治療に対する最大関係によって要約された。
バイタル サインの記述統計量を計算し、治療群ごとに各時点で提示しました (絶対値とベースラインからの変化)。 安全性心電図の結果は、記述統計を使用して要約されました。頻度（数とパーセンテージ）は、予定された時間と治療グループごとに全体的な評価のために計算されました。 検査データは、検査の種類と予定された訪問によって要約されました。 臨床検査結果が正常範囲を下回った、正常範囲内、正常範囲を上回った被験者の記述統計量と数を、予定された時間ごとに集計しました。 検査データの異常所見は、臨床的意義のフラグとともにリストされました。 病歴の異常は MedDRA 用語にコード化され、リストされました。 身体検査の異常も記載されていました。 C-SSRS から収集されたデータは、コロンビア分類アルゴリズムの自殺評価 (C-CASA) カテゴリに分類され、一覧表示されました。 度数表を使用して、治療群ごとに COWS アンケートからの合計スコアを要約しました。 併用薬の元の逐語的な用語は、薬物クラスと優先用語にコード化されました。 これらのデータがリストされました。
薬物動態分析 非コンパートメント分析によって決定された d-メタドンの PK パラメータを用量別にまとめた。 濃度 (線形および対数線形) 対時間のグラフが作成されました。 記述統計量は、すべての d-メタドン濃度の用量と時点によって計算されました。 統計分析計画 (SAP) に概説されているように、定量限界 (BLQ) 未満の濃度を分析しました。 l-メタドンの濃度は、値の大部分が BLQ でない場合にのみ分析されました。
PKパラメーターの計算では、濃度-時間データを次のように処理しました。最初の定量化可能な濃度の前のBLQ濃度はゼロに設定されました。最初の定量化可能な濃度の後の BLQ 濃度は、欠落として扱われました。投与に対する投与前のサンプリング時間はゼロに設定されました。 記述統計量は用量によって計算された。 Cmax と AUC の用量比例性は、Hummel 法によって評価されました。 Kruskal-Wallis 検定を使用して、異なる用量の Tmax と t½ を比較しました。
薬力学分析 各時点での PD データを記述統計によって要約し、(必要に応じて) グラフで表示しました。 導出されたエンドポイントは、記述統計を使用して要約されました。 瞳孔測定狭窄をリストし、治療群および被験者ごとに分類し、異なる時点でのベースラインからの変化に関する記述統計を示しました。
ホルター心電図分析 (心臓力学分析) ホルター心電図データの分析は、SAS® を使用して実行されました。 1 日目の 3 つの投与前の時点の平均を、すべての投与後の時点のベースラインとして使用しました。 無作為化されたすべての被験者から収集された心拍数とPR、QRS、QT、およびQTcF間隔は、データベースと同じ精度でデータリストに表示されました。 データリストは、治療、被験者番号、日、および時点でソートされました。 各被験者の絶対値とベースライン値からの変化の両方が提供されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳から55歳までの健康な男性または女性
- 体格指数 (BMI) が 18.0 ～ 30.0 kg/m2 の範囲内で、最小体重が 50.0 kg であること
- 少なくとも 3 か月間非喫煙者であり、呼気一酸化炭素 (CO) テストで陰性である
- -生殖能力のある男性被験者は、スクリーニングから、および最後の治験薬投与後少なくとも2か月間、医学的に許容される避妊薬を使用しており、使用を継続する意思がある必要があります
- -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニングの少なくとも1か月前（経口、経皮、膣リング避妊薬の場合は少なくとも3か月）、および最後の治験薬投与後少なくとも2か月間、医学的に許容される避妊薬を使用しており、引き続き使用する意思がある必要があります
- -非出産の可能性のある女性被験者は、臨床プロトコルで定義された基準を満たしていなければなりません
- すべての学習評価を完了するのに十分な英語を話し、読み、理解することができる
- -プロトコル固有の手順を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを理解し、提供している必要があります
除外基準:
- -過去2年間の自己報告された物質またはアルコール依存症（ニコチンとカフェインを除く）、および/または物質またはアルコール依存症を治療するための物質またはアルコールリハビリテーションプログラムに参加したことがある被験者
- 近親者（すなわち、親、兄弟、または子供）における物質乱用の対象者報告の家族歴
- -身体検査、病歴、12誘導心電図、バイタルサイン、または検査値によって評価された臨床的に重大な異常の病歴または存在、研究者の意見では、被験者の安全性または研究結果の妥当性を危険にさらす
- 処方されたオピオイドの慢性的な使用 (すなわち、6 ヶ月間で 120 日以上) または娯楽目的でのオピオイドの使用
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を含む臨床的に重大な肝臓または腎臓障害の証拠（ULN）またはビリルビン> 1×ULN
- 原因不明の突然死またはQT延長症候群の病歴または家族歴
- Fridericia の式 (QTcF) を使用して補正された QT 間隔は、女性で >450 ms または男性で >430 ms
- 低血圧の病歴
- -オピオイドが禁忌である状態の病歴または存在（例：重大な呼吸抑制、急性または重度の気管支喘息または高炭酸症、気管支炎、または麻痺性イレウスの疑いがある/あった）
- 喘息重積症、慢性肺疾患、または何らかの物質に対する重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）の病歴
- -スクリーニング前の6か月以内のオピオイドの使用
- 禁止薬物の使用
- 陽性尿薬物スクリーニング
- 呼気アルコール検査陽性;陽性の結果が得られた被験者は、治験責任医師の裁量で再スケジュールされた可能性があります
- 現在妊娠中の女性（妊娠検査薬陽性）
- メタドンまたは関連薬（オピオイドなど）に対するアレルギーまたは過敏症の病歴
- B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）に陽性
- -最初の薬物投与前の30日以内に500 mLを超える全血の寄付または損失
- 静脈へのアクセスが困難であるか、カテーテル挿入が不適切または不本意である
- 最初の薬物投与の前に、既知の場合（例えば、市販されている製品）または30日以内（排出半減期が不明な場合）の5倍以内の消失半減期内の治験薬による治療、または判断された研究に同時に登録されたこの研究と科学的または医学的に互換性がないこと
- スポンサーの従業員、またはこの研究に直接関係する研究施設の職員、または配偶者、親、兄弟姉妹、または子供として定義されるその近親者で、生物学的または法的に養子縁組されているかどうかにかかわらず
- 治験責任医師または被指名人の意見で、何らかの理由で不適切または治験プロトコルを順守する可能性が低いと見なされた被験者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：BASIC_SCIENCE
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR：アーム1
100 mL Ocean Spray® ダイエット クランベリー ジュース
|
|
|
実験的：アーム 2
REL-1017 Ocean Spray® ダイエット クランベリー ジュース 100 mL 中 25 mg
|
治験薬 REL-1017 は、現場で Ocean Spray® Diet Cranberry Juice を含む溶液として調製され、投与用の最終容量 100 mL が得られます。
治験薬は、REL-1017 25 mg、50、または 75 mg の溶液として 10 日間、Ocean Spray® Diet Cranberry Juice で最終容量 100 mL で調製された無作為化に基づいて投与されます。
他の名前：
|
|
実験的：アーム3
REL-1017 Ocean Spray® ダイエット クランベリー ジュース 100 mL 中 50 mg
|
治験薬 REL-1017 は、現場で Ocean Spray® Diet Cranberry Juice を含む溶液として調製され、投与用の最終容量 100 mL が得られます。
治験薬は、REL-1017 25 mg、50、または 75 mg の溶液として 10 日間、Ocean Spray® Diet Cranberry Juice で最終容量 100 mL で調製された無作為化に基づいて投与されます。
他の名前：
|
|
実験的：アーム 4
REL-1017 Ocean Spray® ダイエット クランベリー ジュース 100 mL 中 75 mg
|
治験薬 REL-1017 は、現場で Ocean Spray® Diet Cranberry Juice を含む溶液として調製され、投与用の最終容量 100 mL が得られます。
治験薬は、REL-1017 25 mg、50、または 75 mg の溶液として 10 日間、Ocean Spray® Diet Cranberry Juice で最終容量 100 mL で調製された無作為化に基づいて投与されます。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
有害事象（AE）
時間枠：投与前、1日目から13日目、14日目、16±1日目、18±1日目の変化
|
自発的に報告および観察された AE は、研究全体で記録され、指定された時点で誘導的でない質問を使用して AE が誘発されました。
深刻度、強度、または治験薬との推定関係に関係なく、すべての AE は、被験者との最初の接触時 (スクリーニングなど) から治験のフォローアップ期間の終わりまで、情報源の文書に記録されました。
医学的スクリーニング後、治験薬の初回投与前に発生した AE は、ベースラインの徴候および症状としてソース文書に記録されました。
|
投与前、1日目から13日目、14日目、16±1日目、18±1日目の変化
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
血漿レベル
時間枠：1 日目から 13 日目、および 14 日目、16±1 日目、および 18±1 日目
|
血液サンプルを採取して、d-メタドンおよびl-メタドンの血漿レベルを測定しました。
|
1 日目から 13 日目、および 14 日目、16±1 日目、および 18±1 日目
|
その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
臨床アヘン剤離脱スケール (COWS)
時間枠：11日目から13日目
|
Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) は、臨床医が管理するように設計された 11 項目の尺度です。
このツールは、入院患者と外来患者の両方の設定で使用して、アヘン剤離脱の一般的な徴候と症状を再現可能に評価し、これらの症状を経時的に監視できます。
完全なスケールの合計スコアは、臨床医がアヘン剤離脱の段階または重症度を判断し、オピオイドへの身体的依存のレベルを評価するのに役立ちます。
全11項目の合計を点数順にランキング。
スコア: 5- 1 2 = 軽度; 1 3-24 = 中等度; 25-36 = 中程度の重度。 36 以上 = 重度の禁断症状
|
11日目から13日目
|
|
Bond-Lader ビジュアル アナログ スケール (VAS) 評価
時間枠：1日目から10日目までの投与前および投与後3時間、および最終投与後72時間
|
Bond-Lader ビジュアル アナログ スケール (VAS) は、反対の形容詞間の 16 のバイポーラ、自己評価、101 ポイント (0 から 100) のスケールで構成されます。
この VAS は、コンピューター化された評価に適応されました。
被験者は、評価時にどのように感じているかを示さなければなりませんでした。
マウスを使用して、被験者はカーソルを小さな垂直ボックス (「スライダー」) の上に置き、それをクリックして水平線上で左右に動かしました。
回答を登録するには、被験者は横線の下に表示される「OK」ボタンを押す必要がありました。
|
1日目から10日目までの投与前および投与後3時間、および最終投与後72時間
|
|
瞳孔測定
時間枠：投与前および投与後 2、4、6、および 8 時間 (2 日目から 9 日目まで、および 10 日目から 13 日目まで)
|
瞳孔測定は、中枢性オピオイド作用の高感度測定であり、反復投与による耐性発現に耐性があるように見えるため、客観的な生理学的 PD 測定として使用されました。
電子瞳孔計を使用して、瞳孔径を測定しました。
一連のフレームからのデータが計算に使用され、最終的な表示は瞳孔サイズの加重平均と標準偏差を示しました。
測定値は薄明視照明条件下で収集されました。
|
投与前および投与後 2、4、6、および 8 時間 (2 日目から 9 日目まで、および 10 日目から 13 日目まで)
|
協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。