REL-1017（d-美沙酮）多次递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学

这是一项在健康男性和女性受试者中进行的 1 期单中心研究，旨在调查为期 10 天的多剂量（25 毫克、50 毫克和 75 毫克，每天一次）d-美沙酮的安全性、耐受性和药代动力学。 这是一项针对健康受试者的连续队列的双盲、随机、安慰剂对照研究。 受试者参与了大约 7 周的研究。 符合条件的受试者在筛选后 30 天内被随机分配。 在每个队列的 8 名受试者中，2 名受试者接受安慰剂，6 名受试者接受 d-美沙酮。 给药持续时间确保达到稳态血浆浓度。

先前由 Relmada Therapeutics, Inc. 进行的单次递增剂量研究表明，健康的阿片类初治受试者口服 d-美沙酮的最大耐受单次剂量为 150 毫克。 单次剂量的 d-美沙酮似乎是安全的，没有呼吸抑制或临床显着 QTc 延长的迹象，并且主观药效学 (PD) 效应最小。

以下评估和程序确保了受试者在研究期间的安全：

• 给药后 8 小时连续心脏遥测以检测任何潜在的心脏问题
• 给药后 8 小时的连续脉搏血氧饱和度监测，以检测任何潜在的呼吸窘迫
• 如果需要，存在安全导管以施用救援药物（纳洛酮）

以下阿片类药物毒性迹象被认为特别值得关注：

• 持续的呼吸抑制导致氧饱和度低于 92%
• QTc 延长（基线以上 >500 毫秒或 >70 毫秒）
• 长期恶心和呕吐
• 研究者认为是剂量限制的任何 AE 安全性分析 安全性和耐受性参数按治疗和受试者列出，并使用描述性统计显示在汇总表中。 用于识别 AE 的原始术语使用 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 17.1 版进行编码。 具有治疗紧急 AE (TEAE) 的受试者的数量和百分比按系统器官类别、首选术语和治疗进行总结，并且对于每种治疗，按最大强度和与研究治疗的最大关系进行总结。

计算生命体征的描述性统计数据并按治疗组显示每个时间点（绝对值和相对于基线的变化）。 使用描述性统计总结安全心电图结果；按预定时间和治疗组计算总体评估的频率（数量和百分比）。 实验室数据按测试类型和预定访问进行总结。 实验室测试结果低于、处于和高于正常范围的描述性统计数据和受试者数量按预定时间制成表格。 实验室数据中的异常发现被列为具有临床意义的标志。 病史异常被编码为 MedDRA 术语并列出。 还列出了体格检查异常。 从 C-SSRS 收集的数据被归入哥伦比亚自杀评估分类算法 (C-CASA) 类别并列出。 使用频率表按治疗组总结来自 COWS 问卷的总分。 伴随用药的原始逐字术语被编码为药物类别和首选术语。 列出了这些数据。

药代动力学分析 通过非房室分析确定的 d-美沙酮的 PK 参数按剂量进行总结。 生成了浓度（线性和对数线性）与时间的关系图。 描述性统计是根据所有 d-美沙酮浓度的剂量和时间点计算的。 按照统计分析计划 (SAP) 中的概述分析低于定量限 (BLQ) 的浓度。 只有当大多数值不是 BLQ 时，才会分析 l-美沙酮的浓度。

对于 PK 参数的计算，浓度-时间数据按如下方式处理：第一个可量化浓度之前的 BLQ 浓度设置为零；第一个可量化浓度后的 BLQ 浓度被视为缺失；相对于给药的给药前采样时间设置为零。 描述性统计按剂量计算。 通过 Hummel 方法评估 Cmax 和 AUC 的剂量比例。 使用 Kruskal-Wallis 检验比较不同剂量的 Tmax 和 t½。

药效学分析每个时间点的 PD 数据通过描述性统计进行总结并以图形方式呈现（视情况而定）。 使用描述性统计总结派生的终点。 瞳孔测量收缩被列出并按治疗组和受试者分组，具有不同时间点相对于基线的变化的描述性统计。

Holter ECG 分析（心脏动力学分析） Holter ECG 数据的分析是使用 SAS® 进行的。 第 1 天的 3 个给药前时间点的平均值用作所有给药后时间点的基线。 从所有随机受试者中收集的心率和 PR、QRS、QT 和 QTcF 间隔以与数据库中相同的精度呈现在数据列表中。 数据列表按治疗、受试者编号、日期和时间点排序。 提供了每个受试者的绝对值和相对于基线值的变化。