Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af multiple stigende doser af REL-1017 (d-metadon)

Dette var et fase 1, enkeltcenter-studie udført i raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og PK ved flere doser (25 mg, 50 mg og 75 mg én gang dagligt) af d-metadon i 10 dage. Det var et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie i sekventielle kohorter af raske forsøgspersoner. Forsøgspersonerne deltog i undersøgelsen i ca. 7 uger. Kvalificerede forsøgspersoner blev randomiseret inden for 30 dage efter screening. Af de 8 forsøgspersoner i hver kohorte fik 2 forsøgspersoner placebo og 6 forsøgspersoner fik d-metadon. Varigheden af ​​doseringen sikrede, at steady-state plasmakoncentrationer blev opnået.

En enkelt stigende dosis undersøgelse tidligere udført af Relmada Therapeutics, Inc. viste, at den maksimalt tolererede enkeltdosis for oral d-metadon hos raske opiatnaive forsøgspersoner var 150 mg. Enkeltdoserne af d-metadon så ud til at være sikre, uden indikation af respirationsdepression eller klinisk signifikant QTc-forlængelse og minimale subjektive farmakodynamiske (PD) effekter.

Følgende vurderinger og procedurer sikrede forsøgspersonernes sikkerhed under undersøgelsen:

• kontinuerlig hjertetelemetri i 8 timer efter dosis for at opdage eventuelle hjerteproblemer
• kontinuerlig pulsoximetrimonitorering i 8 timer efter dosis for at detektere potentiel åndedrætsbesvær
• tilstedeværelse af et sikkerhedskateter til at administrere redningsmedicin (naloxon), hvis det er nødvendigt

Følgende tegn på opioidtoksicitet blev anset for at være af særlig interesse:

• vedvarende respirationsdepression, der resulterer i iltmætning under 92 %
• QTc-forlængelse (>500 ms eller >70 ms over basislinjen)
• langvarig kvalme og opkastning
• enhver AE, der af investigator blev anset for at være dosisbegrænsende. Sikkerhedsanalyse Sikkerheds- og tolerabilitetsparametre blev listet efter behandling og emne og vist i oversigtstabeller ved hjælp af beskrivende statistik. Originale termer, der blev brugt til at identificere AE'er, blev kodet ved hjælp af Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), version 17.1. Antallet og procentdelen af ​​forsøgspersoner med behandlingsfremkaldende AE'er (TEAE'er) blev opsummeret efter systemorganklasse, foretrukket term og behandling og for hver behandling efter maksimal intensitet og maksimalt forhold til undersøgelsesbehandling.

Beskrivende statistik for vitale tegn blev beregnet og præsenteret for hvert tidspunkt efter behandlingsgruppe (absolutte værdier og ændring fra baseline). Sikkerheds-EKG-resultater blev opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik; frekvenser (tal og procenter) blev beregnet for den samlede evaluering efter planlagt tid og behandlingsgruppe. Laboratoriedata blev opsummeret efter typen af ​​test og planlagt besøg. Beskrivende statistikker og antallet af forsøgspersoner med laboratorietestresultater under, inden for og over normalområdet blev opstillet efter planlagt tid. Unormale fund i laboratoriedata blev angivet med et flag for klinisk betydning. Sygehistoriens abnormiteter blev kodet til MedDRA-termer og listet. Fysiske undersøgelsesabnormiteter blev også anført. Data indsamlet fra C-SSRS blev klassificeret i Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier og blev opført. Frekvenstabeller blev brugt til at opsummere den samlede score fra COWS-spørgeskemaet efter behandlingsgruppe. De originale ordrette udtryk for samtidig medicin blev kodet ind i lægemiddelklasse og foretrukne udtryk. Disse data blev opført.

Farmakokinetisk analyse Farmakokinetiske parametre for d-metadon bestemt ved ikke-kompartmental analyse blev opsummeret efter dosis. Grafer over koncentration (lineær og log-lineær) vs. tid blev genereret. Beskrivende statistik blev beregnet efter dosis og tidspunkt for alle d-metadonkoncentrationer. Koncentrationer under kvantificeringsgrænsen (BLQ) blev analyseret som skitseret i den statistiske analyseplan (SAP). Koncentrationer af l-metadon blev kun analyseret, hvis størstedelen af ​​værdierne ikke var BLQ.

Til beregningen af ​​PK-parametrene blev koncentration-tidsdata behandlet som følger: BLQ-koncentrationer før den første kvantificerbare koncentration blev sat til nul; BLQ-koncentrationer efter den første kvantificerbare koncentration blev behandlet som manglende; prøveudtagningstider før dosis i forhold til dosering blev sat til nul. Beskrivende statistik blev beregnet efter dosis. Dosisproportionaliteten af ​​Cmax og AUC blev vurderet ved Hummel-metoden. Tmax og t½ for forskellige doser blev sammenlignet ved brug af Kruskal-Wallis testen.

Farmakodynamisk analyse PD-dataene på hvert tidspunkt blev opsummeret ved hjælp af beskrivende statistikker og præsenteret grafisk (alt efter behov). Afledte endepunkter blev opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Pupillometrikonstriktion blev listet og grupperet efter behandlingsgruppe og emne med beskrivende statistik for ændringer fra baseline for forskellige tidspunkter.

Holter EKG-analyse (kardiodynamisk analyse) Analysen af ​​Holter-EKG-dataene blev udført ved brug af SAS®. Gennemsnittet af de 3 tidspunkter før dosis på dag 1 blev brugt som baseline for alle tidspunkter efter dosis. Hjertefrekvens og PR-, QRS-, QT- og QTcF-intervaller indsamlet fra alle randomiserede forsøgspersoner blev præsenteret i datalister med samme præcision som i databasen. Datalister blev sorteret efter behandling, emnenummer, dag og tidspunkt. Både absolutte værdier og ændring fra basislinjeværdier for hvert individ blev angivet.