Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique de doses multiples croissantes de REL-1017 (d-méthadone)

Il s'agissait d'une étude monocentrique de phase 1 menée chez des sujets sains de sexe masculin et féminin pour étudier l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses multiples (25 mg, 50 mg et 75 mg une fois par jour) de d-méthadone pendant 10 jours. Il s'agissait d'une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo dans des cohortes séquentielles de sujets sains. Les sujets ont participé à l'étude pendant environ 7 semaines. Les sujets éligibles ont été randomisés dans les 30 jours suivant le dépistage. Sur les 8 sujets de chaque cohorte, 2 sujets ont reçu un placebo et 6 sujets ont reçu de la d-méthadone. La durée de l'administration a permis d'atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.

Une étude à dose unique croissante précédemment menée par Relmada Therapeutics, Inc. a démontré que la dose unique maximale tolérée de d-méthadone par voie orale chez des sujets sains naïfs aux opiacés était de 150 mg. Les doses uniques de d-méthadone semblaient sans danger, sans indication de dépression respiratoire ou d'allongement de l'intervalle QTc cliniquement significatif, et avec des effets pharmacodynamiques subjectifs (PD) minimes.

Les évaluations et procédures suivantes ont assuré la sécurité des sujets pendant l'étude :

• télémétrie cardiaque continue pendant 8 heures après la dose pour détecter tout problème cardiaque potentiel
• surveillance continue de l'oxymétrie de pouls pendant 8 heures après l'administration pour détecter toute détresse respiratoire potentielle
• présence d'un cathéter de sécurité pour administrer le médicament de secours (naloxone), si nécessaire

Les signes suivants de toxicité aux opioïdes ont été jugés particulièrement intéressants :

• dépression respiratoire soutenue qui entraîne une saturation en oxygène inférieure à 92 %
• Allongement de l'intervalle QTc (> 500 ms ou >70 ms au-dessus de la ligne de base)
• nausées et vomissements prolongés
• tout EI jugé par l'investigateur comme limitant la dose Analyse de l'innocuité Les paramètres d'innocuité et de tolérabilité ont été répertoriés par traitement et par sujet et affichés dans des tableaux récapitulatifs à l'aide de statistiques descriptives. Les termes originaux utilisés pour identifier les EI ont été codés à l'aide du Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA), version 17.1. Le nombre et le pourcentage de sujets présentant des EI apparus sous traitement (TEAE) ont été résumés par classe de système d'organe, terme préféré et traitement et pour chaque traitement par intensité maximale et relation maximale avec le traitement à l'étude.

Les statistiques descriptives des signes vitaux ont été calculées et présentées pour chaque point dans le temps par groupe de traitement (valeurs absolues et changement par rapport à la ligne de base). Les résultats de l'ECG de sécurité ont été résumés à l'aide de statistiques descriptives ; les fréquences (nombres et pourcentages) ont été calculées pour l'évaluation globale par heure prévue et groupe de traitement. Les données de laboratoire ont été résumées par type de test et visite programmée. Les statistiques descriptives et le nombre de sujets dont les résultats des tests de laboratoire étaient inférieurs, inférieurs et supérieurs à la normale ont été compilés par heure prévue. Les résultats anormaux dans les données de laboratoire ont été répertoriés avec un indicateur de signification clinique. Les anomalies des antécédents médicaux ont été codées selon les termes MedDRA et répertoriées. Les anomalies de l'examen physique ont également été répertoriées. Les données recueillies à partir du C-SSRS ont été classées dans les catégories Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) et ont été répertoriées. Des tableaux de fréquence ont été utilisés pour résumer le score total du questionnaire COWS, par groupe de traitement. Les termes textuels originaux pour les médicaments concomitants ont été codés en classe de médicaments et terme préféré. Ces données ont été répertoriées.

Analyse pharmacocinétique Les paramètres pharmacocinétiques de la d-méthadone déterminés par analyse non compartimentale ont été résumés par dose. Des graphiques de concentration (linéaire et log-linéaire) en fonction du temps ont été générés. Les statistiques descriptives ont été calculées par dose et point dans le temps pour toutes les concentrations de d-méthadone. Les concentrations inférieures à la limite de quantification (BLQ) ont été analysées comme indiqué dans le plan d'analyse statistique (SAP). Les concentrations de l-méthadone ont été analysées uniquement si la majorité des valeurs n'étaient pas BLQ.

Pour le calcul des paramètres PK, les données concentration-temps ont été traitées comme suit : les concentrations BLQ avant la première concentration quantifiable ont été fixées à zéro ; Les concentrations de BLQ après la première concentration quantifiable ont été traitées comme manquantes ; les temps d'échantillonnage pré-dose par rapport au dosage ont été mis à zéro. Les statistiques descriptives ont été calculées par dose. La proportionnalité de la dose entre la Cmax et l'ASC a été évaluée par la méthode de Hummel. Tmax et t½ pour différentes doses ont été comparés à l'aide du test de Kruskal-Wallis.

Analyse pharmacodynamique Les données de PD à chaque instant ont été résumées par des statistiques descriptives et présentées graphiquement (le cas échéant). Les critères d'évaluation dérivés ont été résumés à l'aide de statistiques descriptives. La constriction pupillométrique a été répertoriée et regroupée par groupe de traitement et par sujet avec des statistiques descriptives des changements par rapport à la ligne de base pour différents points dans le temps.

Analyse Holter ECG (analyse cardiodynamique) L'analyse des données Holter ECG a été effectuée à l'aide de SAS®. La moyenne des 3 points temporels pré-dose au jour 1 a été utilisée comme ligne de base pour tous les points temporels post-dose. La fréquence cardiaque et les intervalles PR, QRS, QT et QTcF recueillis auprès de tous les sujets randomisés ont été présentés dans des listes de données avec la même précision que dans la base de données. Les listes de données ont été triées par traitement, numéro de sujet, jour et point temporel. Les valeurs absolues et les changements par rapport aux valeurs de référence pour chaque sujet ont été fournis.