Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van meerdere oplopende doses REL-1017 (d-methadon)
Een fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetisch profiel van meerdere oplopende doses REL-1017 (d-methadon) bij gezonde proefpersonen te onderzoeken
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit was een fase 1-onderzoek in één centrum, uitgevoerd bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van meerdere doses (25 mg, 50 mg en 75 mg eenmaal daags) d-methadon gedurende 10 dagen te onderzoeken. Het was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in sequentiële cohorten van gezonde proefpersonen. De proefpersonen namen ongeveer 7 weken deel aan het onderzoek. In aanmerking komende proefpersonen werden binnen 30 dagen na screening gerandomiseerd. Van de 8 proefpersonen in elk cohort kregen 2 proefpersonen een placebo en 6 proefpersonen kregen d-methadon. De duur van de dosering zorgde ervoor dat steady-state plasmaconcentraties werden bereikt.
Een eerder door Relmada Therapeutics, Inc. uitgevoerd onderzoek met een enkelvoudige oplopende dosis toonde aan dat de maximaal getolereerde enkelvoudige dosis voor orale d-methadon bij gezonde opiaat-naïeve proefpersonen 150 mg was. De enkele doses d-methadon leken veilig te zijn, zonder indicatie van ademhalingsdepressie of klinisch significante QTc-verlenging, en minimale subjectieve farmacodynamische (PD) effecten.
De volgende beoordelingen en procedures zorgden voor de veiligheid van de proefpersonen tijdens het onderzoek:
- continue cardiale telemetrie gedurende 8 uur na de dosis om mogelijke cardiale problemen op te sporen
- continue pulsoximetriebewaking gedurende 8 uur na de dosis om mogelijke ademnood te detecteren
- aanwezigheid van een veiligheidskatheter om noodmedicatie (naloxon) toe te dienen, indien nodig
De volgende tekenen van opioïde-toxiciteit werden als bijzonder interessant beschouwd:
- aanhoudende ademhalingsdepressie die resulteert in een zuurstofsaturatie van minder dan 92%
- QTc-verlenging (>500 ms of >70 ms boven de basislijn)
- langdurige misselijkheid en braken
- elke bijwerking die door de onderzoeker als dosisbeperkend wordt beschouwd Veiligheidsanalyse Veiligheids- en verdraagbaarheidsparameters werden gerangschikt per behandeling en onderwerp en weergegeven in samenvattende tabellen met behulp van beschrijvende statistieken. Oorspronkelijke termen die werden gebruikt om AE's te identificeren, werden gecodeerd met behulp van de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versie 17.1. Het aantal en percentage proefpersonen met tijdens de behandeling optredende AE's (TEAE's) werden samengevat per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en behandeling en voor elke behandeling door maximale intensiteit en maximale relatie met de studiebehandeling.
Beschrijvende statistieken voor vitale functies werden berekend en gepresenteerd voor elk tijdstip per behandelingsgroep (absolute waarden en verandering ten opzichte van de uitgangswaarde). Veiligheids-ECG-resultaten werden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken; frequenties (aantallen en percentages) werden berekend voor de algehele evaluatie per geplande tijd en behandelingsgroep. Laboratoriumgegevens werden samengevat per type test en gepland bezoek. Beschrijvende statistieken en het aantal proefpersonen met laboratoriumtestresultaten onder, binnen en boven het normale bereik werden getabelleerd op geplande tijd. Abnormale bevindingen in laboratoriumgegevens werden vermeld met een vlag voor klinische significantie. Afwijkingen in de medische voorgeschiedenis werden volgens MedDRA-termen gecodeerd en vermeld. Lichamelijk onderzoek afwijkingen werden ook vermeld. Gegevens verzameld van de C-SSRS werden geclassificeerd in de categorieën Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) en werden vermeld. Frequentietabellen werden gebruikt om de totale score van de COWS-vragenlijst per behandelingsgroep samen te vatten. De oorspronkelijke woordelijke termen voor gelijktijdig toegediende medicatie werden gecodeerd in geneesmiddelklasse en voorkeursterm. Deze gegevens werden genoteerd.
Farmacokinetische analyse De farmacokinetische parameters voor d-methadon bepaald door niet-compartimentele analyse werden samengevat per dosis. Er werden grafieken van concentratie (lineair en log-lineair) versus tijd gegenereerd. Beschrijvende statistieken werden berekend per dosis en tijdstip voor alle d-methadonconcentraties. Concentraties onder de kwantificeringsgrens (BLQ) werden geanalyseerd zoals uiteengezet in het statistische analyseplan (SAP). Concentraties van l-methadon werden alleen geanalyseerd als de meeste waarden geen BLQ waren.
Voor de berekening van de PK-parameters werden concentratie-tijdgegevens als volgt behandeld: BLQ-concentraties voorafgaand aan de eerste kwantificeerbare concentratie werden op nul gezet; BLQ-concentraties na de eerste kwantificeerbare concentratie werden als ontbrekend beschouwd; pre-dosis bemonsteringstijden ten opzichte van dosering werden op nul gezet. Beschrijvende statistieken werden berekend per dosis. De dosisproportionaliteit van Cmax en AUC werd beoordeeld met de Hummel-methode. Tmax en t½ voor verschillende doses werden vergeleken met behulp van de Kruskal-Wallis-test.
Farmacodynamische analyse De PD-gegevens op elk tijdstip werden samengevat door beschrijvende statistieken en grafisch gepresenteerd (indien van toepassing). Afgeleide eindpunten werden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken. Pupillometrievernauwing werd vermeld en gegroepeerd per behandelingsgroep en onderwerp met beschrijvende statistieken voor veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor verschillende tijdstippen.
Holter ECG-analyse (cardiodynamische analyse) De analyse van de Holter ECG-gegevens werd uitgevoerd met behulp van SAS®. Het gemiddelde van de 3 tijdstippen vóór de dosis op dag 1 werd gebruikt als basislijn voor alle tijdstippen na de dosis. Hartslag en de PR-, QRS-, QT- en QTcF-intervallen verzameld van alle gerandomiseerde proefpersonen werden gepresenteerd in gegevenslijsten met dezelfde precisie als in de database. Gegevenslijsten werden gesorteerd op behandeling, onderwerpnummer, dag en tijdstip. Zowel de absolute als de verandering ten opzichte van de basislijnwaarden voor elk onderwerp werden verstrekt.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 55 jaar
- body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,0 tot en met 30,0 kg/m2 en een minimumgewicht van 50,0 kg
- niet-roker gedurende ten minste 3 maanden en negatief getest op een koolmonoxide (CO) ademtest
- mannelijke reproductieve proefpersonen moeten medisch aanvaardbare anticonceptie hebben gebruikt en willen blijven gebruiken vanaf de screening en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten medisch aanvaardbare anticonceptie hebben gebruikt en willen blijven gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening (ten minste 3 maanden voor orale, transdermale, vaginale ringanticonceptiva) en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten voldoen aan de criteria die zijn gedefinieerd in het klinische protocol
- voldoende Engels kunnen spreken, lezen en begrijpen om alle studiebeoordelingen te kunnen voltooien
- moeten hebben begrepen en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, voorafgaand aan de start van protocolspecifieke procedures
Uitsluitingscriteria:
- zelfgerapporteerde afhankelijkheid van middelen of alcohol (exclusief nicotine en cafeïne) in de afgelopen 2 jaar, en/of proefpersonen die ooit een afkickprogramma voor middelen of alcohol hebben gevolgd om hun afhankelijkheid van middelen of alcohol te behandelen
- onderwerp-gerapporteerde familiegeschiedenis van middelenmisbruik bij een direct familielid (d.w.z. ouder, broer of zus of kind)
- voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante afwijkingen zoals vastgesteld door lichamelijk onderzoek, medische voorgeschiedenis, 12-afleidingen ECG, vitale functies of laboratoriumwaarden, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon of de validiteit van de onderzoeksresultaten in gevaar zouden brengen
- chronisch gebruik van voorgeschreven opioïden (d.w.z. >120 dagen in een periode van 6 maanden) of recreatief gebruik van opioïden
- bewijs van klinisch significante lever- of nierfunctiestoornis, waaronder alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >1,5× bovengrens van normaal (ULN) of bilirubine >1× ULN
- voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van plotseling onverklaard overlijden of lang QT-syndroom
- QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >450 ms bij vrouwen of >430 ms bij mannen
- voorgeschiedenis van hypotensie
- geschiedenis of aanwezigheid van een aandoening waarbij een opioïde gecontra-indiceerd was (bijv. significante ademhalingsdepressie, acuut of ernstig bronchiaal astma of hypercarbia, bronchitis, of paralytische ileus gehad/werd vermoed)
- voorgeschiedenis van status astmaticus, chronische longziekte of ernstige allergische reactie (inclusief anafylaxie) op een stof
- gebruik van een opioïde binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening
- gebruik van een verboden medicijn
- positieve urinedrugscreening
- positieve ademalcoholtest; proefpersonen met een positief resultaat kunnen naar goeddunken van de onderzoeker opnieuw worden ingepland
- vrouwelijke proefpersonen die momenteel zwanger waren (hadden een positieve zwangerschapstest)
- voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor methadon of aanverwante geneesmiddelen (bijv. opioïden)
- positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
- donatie of verlies van meer dan 500 ml volbloed binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel
- moeite met veneuze toegang of ongeschikt of niet bereid zijn om een katheter in te brengen
- behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd, indien bekend (bijv. een op de markt gebracht product) of binnen 30 dagen (als de eliminatiehalfwaardetijd onbekend is) voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel of werd gelijktijdig opgenomen in enig beoordeeld onderzoek niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar zijn met deze studie
- een werknemer van de sponsor of personeel van de onderzoekslocatie dat rechtstreeks verbonden is aan deze studie of hun directe familielid, gedefinieerd als een echtgenoot, ouder, broer of zus of kind, hetzij biologisch of wettelijk geadopteerd
- een proefpersoon die, naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon, om welke reden dan ook ongeschikt werd geacht of waarschijnlijk niet zou voldoen aan het onderzoeksprotocol
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: FUNDAMENTELE WETENSCHAP
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: DUBBELE
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Arm 1
100 ml Ocean Spray® Dieet Cranberrysap
|
|
|
EXPERIMENTEEL: Arm 2
REL-1017 25 mg in 100 ml Ocean Spray® Dieet Cranberrysap
|
Het onderzoeksproduct, REL-1017, wordt ter plekke bereid als een oplossing met Ocean Spray® Diet Cranberrysap om een eindvolume van 100 ml voor dosering te verkrijgen.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend als een oplossing van 25 mg, 50 of 75 mg REL-1017 gedurende 10 dagen, op basis van randomisatie bereid in Ocean Spray® Diet Cranberry Juice met een eindvolume van 100 ml.
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Arm 3
REL-1017 50 mg in 100 ml Ocean Spray® Dieet Cranberrysap
|
Het onderzoeksproduct, REL-1017, wordt ter plekke bereid als een oplossing met Ocean Spray® Diet Cranberrysap om een eindvolume van 100 ml voor dosering te verkrijgen.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend als een oplossing van 25 mg, 50 of 75 mg REL-1017 gedurende 10 dagen, op basis van randomisatie bereid in Ocean Spray® Diet Cranberry Juice met een eindvolume van 100 ml.
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Arm 4
REL-1017 75 mg in 100 ml Ocean Spray® Dieet Cranberrysap
|
Het onderzoeksproduct, REL-1017, wordt ter plekke bereid als een oplossing met Ocean Spray® Diet Cranberrysap om een eindvolume van 100 ml voor dosering te verkrijgen.
Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend als een oplossing van 25 mg, 50 of 75 mg REL-1017 gedurende 10 dagen, op basis van randomisatie bereid in Ocean Spray® Diet Cranberry Juice met een eindvolume van 100 ml.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Verandering van pre-dosis, dag 1 tot en met 13 en dag 14, 16 ± 1 en 18 ± 1
|
Spontaan gemelde en geobserveerde bijwerkingen werden tijdens het onderzoek geregistreerd en bijwerkingen werden uitgelokt met behulp van een niet-leidende vraag op aangewezen tijdstippen.
Ongeacht de ernst, intensiteit of veronderstelde relatie met het onderzoeksgeneesmiddel, werden alle bijwerkingen geregistreerd in de brondocumentatie vanaf het moment van het eerste contact met de proefpersoon (bijv. screening) tot het einde van de follow-upperiode van het onderzoek.
AE's die optraden na medische screening en voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werden in de brondocumentatie geregistreerd als basislijntekens en -symptomen.
|
Verandering van pre-dosis, dag 1 tot en met 13 en dag 14, 16 ± 1 en 18 ± 1
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Plasma niveaus
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met 13 en Dag 14, 16±1 en 18±1
|
Er werden bloedmonsters genomen om de plasmaspiegels van d-methadon en l-methadon te bepalen.
|
Dag 1 tot en met 13 en Dag 14, 16±1 en 18±1
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische opiaatontwenningsschaal (COWS)
Tijdsspanne: Dag 11 t/m 13
|
De Clinical Opiate Intrekking Scale (COWS) is een schaal met 11 items die is ontworpen om te worden afgenomen door een arts.
Deze tool kan zowel intramuraal als poliklinisch worden gebruikt om veelvoorkomende tekenen en symptomen van opiaatontwenning reproduceerbaar te beoordelen en deze symptomen in de loop van de tijd te volgen.
De gesommeerde score voor de volledige schaal kan worden gebruikt om clinici te helpen het stadium of de ernst van opiaatontwenning te bepalen en de mate van fysieke afhankelijkheid van opioïden te beoordelen.
Het totaal van de 11 items is gerangschikt op score.
Score: 5- 1 2 = mild; 1 3-24 = matig; 25-36 = matig ernstig; meer dan 36 = ernstige onthouding
|
Dag 11 t/m 13
|
|
Bond-Lader visuele analoge schaal (VAS) beoordeling
Tijdsspanne: Voor de dosis en 3 uur na de dosis op dag 1 tot dag 10 en 72 uur na de laatste dosis
|
De visuele analoge schaal (VAS) van Bond-Lader bestaat uit 16 bipolaire, zelf beoordeelde, 101-punts (van 0 tot 100) schalen tussen tegengestelde bijvoeglijke naamwoorden.
Deze VAS is aangepast voor geautomatiseerde beoordeling.
De proefpersoon moest aangeven hoe hij zich voelde op het moment van evaluatie.
Met behulp van een muis plaatste de proefpersoon een cursor op een klein verticaal vak (een "schuifregelaar") en klikte erop om het naar links of rechts op een horizontale lijn te verplaatsen.
Om het antwoord te registreren, moest de proefpersoon op de knop "OK" drukken die onder de horizontale lijn verscheen.
|
Voor de dosis en 3 uur na de dosis op dag 1 tot dag 10 en 72 uur na de laatste dosis
|
|
Pupillometrie
Tijdsspanne: Voor de dosis en 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis van dag 2 tot dag 9 en van dag 10 tot dag 13
|
Pupillometrie werd gebruikt als een objectieve fysiologische PD-maat omdat het een gevoelige maat is voor de centrale werking van opioïden en resistent lijkt te zijn tegen ontwikkeling van tolerantie bij herhaalde toediening.
Een elektronische pupillometer werd gebruikt om de pupildiameter te meten.
Gegevens van een reeks frames werden gebruikt bij de berekening en de uiteindelijke weergave toonde het gewogen gemiddelde en de standaarddeviatie van de pupilgrootte.
Metingen werden verzameld onder mesopische lichtomstandigheden.
|
Voor de dosis en 2, 4, 6 en 8 uur na de dosis van dag 2 tot dag 9 en van dag 10 tot dag 13
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Pijn
- Neurologische manifestaties
- Neuromusculaire aandoeningen
- Ziekten van het perifere zenuwstelsel
- Neuralgie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Depressiva van het centrale zenuwstelsel
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Pijnstillers, niet-narcotisch
- Pijnstillers, opioïden
- Verdovende middelen
- Agenten van het ademhalingssysteem
- Antitussiva
- Methadon
- D-methadon
Andere studie-ID-nummers
- REL-1017-112
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .