Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de múltiples dosis ascendentes de REL-1017 (d-metadona)

Este fue un estudio de fase 1 de un solo centro realizado en sujetos masculinos y femeninos sanos para investigar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis múltiples (25 mg, 50 mg y 75 mg una vez al día) de d-metadona durante 10 días. Fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en cohortes secuenciales de sujetos sanos. Los sujetos participaron en el estudio durante aproximadamente 7 semanas. Los sujetos elegibles fueron aleatorizados dentro de los 30 días posteriores a la selección. De los 8 sujetos en cada cohorte, 2 sujetos recibieron placebo y 6 sujetos recibieron d-metadona. La duración de la dosificación aseguró que se alcanzaran las concentraciones plasmáticas en estado estacionario.

Un estudio de dosis única ascendente realizado previamente por Relmada Therapeutics, Inc. demostró que la dosis única máxima tolerada de d-metadona oral en sujetos sanos sin experiencia previa con opiáceos fue de 150 mg. Las dosis únicas de d-metadona parecían seguras, sin indicios de depresión respiratoria o prolongación QTc clínicamente significativa, y efectos farmacodinámicos (PD) subjetivos mínimos.

Las siguientes evaluaciones y procedimientos garantizaron la seguridad de los sujetos durante el estudio:

• telemetría cardíaca continua durante 8 horas después de la dosis para detectar posibles problemas cardíacos
• monitoreo continuo de oximetría de pulso durante 8 horas después de la dosis para detectar cualquier dificultad respiratoria potencial
• presencia de un catéter de seguridad para administrar medicación de rescate (naloxona), si es necesario

Se consideraron de especial interés los siguientes signos de toxicidad por opioides:

• depresión respiratoria sostenida que resulta en una saturación de oxígeno por debajo del 92%
• Prolongación del intervalo QTc (>500 ms o >70 ms por encima de la línea de base)
• náuseas y vómitos prolongados
• cualquier EA considerado por el investigador como limitante de la dosis. Análisis de seguridad Los parámetros de seguridad y tolerabilidad se enumeraron por tratamiento y sujeto y se mostraron en tablas de resumen utilizando estadísticas descriptivas. Los términos originales utilizados para identificar los AA se codificaron utilizando el Diccionario médico para actividades reguladoras (MedDRA), versión 17.1. El número y el porcentaje de sujetos con EA emergentes del tratamiento (TEAE) se resumieron por clase de órganos del sistema, término preferido y tratamiento y para cada tratamiento por intensidad máxima y relación máxima con el tratamiento del estudio.

Se calcularon y presentaron estadísticas descriptivas para los signos vitales para cada punto de tiempo por grupo de tratamiento (valores absolutos y cambio desde el inicio). Los resultados del ECG de seguridad se resumieron utilizando estadísticas descriptivas; Se calcularon frecuencias (números y porcentajes) para la evaluación global por tiempo programado y grupo de tratamiento. Los datos de laboratorio se resumieron por tipo de prueba y visita programada. Las estadísticas descriptivas y el número de sujetos con resultados de pruebas de laboratorio por debajo, dentro y por encima de los rangos normales se tabularon por tiempo programado. Los hallazgos anormales en los datos de laboratorio se enumeraron con una bandera de importancia clínica. Las anomalías de la historia clínica se codificaron según los términos de MedDRA y se enumeraron. También se enumeraron las anomalías del examen físico. Los datos recopilados del C-SSRS se clasificaron en las categorías del algoritmo de clasificación de Columbia para la evaluación del suicidio (C-CASA) y se enumeraron. Se utilizaron tablas de frecuencia para resumir la puntuación total del cuestionario COWS, por grupo de tratamiento. Los términos textuales originales para los medicamentos concomitantes se codificaron en clase de fármaco y término preferido. Estos datos fueron enumerados.

Análisis farmacocinético Los parámetros farmacocinéticos para la d-metadona determinados por análisis no compartimental se resumieron por dosis. Se generaron gráficos de concentración (lineal y log-lineal) frente al tiempo. Las estadísticas descriptivas se calcularon por dosis y punto de tiempo para todas las concentraciones de d-metadona. Las concentraciones por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se analizaron como se describe en el plan de análisis estadístico (SAP). Las concentraciones de l-metadona se analizaron solo si la mayoría de los valores no eran BLQ.

Para el cálculo de los parámetros PK, los datos de concentración-tiempo se trataron de la siguiente manera: las concentraciones de BLQ antes de la primera concentración cuantificable se establecieron en cero; Las concentraciones de BLQ después de la primera concentración cuantificable se trataron como faltantes; los tiempos de muestreo previos a la dosis en relación con la dosificación se establecieron en cero. Las estadísticas descriptivas se calcularon por dosis. La proporcionalidad de la dosis de Cmax y AUC se evaluó mediante el método de Hummel. Se compararon Tmax y t½ para diferentes dosis mediante la prueba de Kruskal-Wallis.

Análisis farmacodinámico Los datos de DP en cada punto de tiempo se resumieron mediante estadísticas descriptivas y se presentaron gráficamente (según corresponda). Los criterios de valoración derivados se resumieron utilizando estadísticas descriptivas. La constricción de la pupilometría se enumeró y agrupó por grupo de tratamiento y sujeto con estadísticas descriptivas para los cambios desde el inicio para diferentes puntos de tiempo.

Análisis de Holter ECG (Análisis cardiodinámico) El análisis de los datos de Holter ECG se realizó utilizando SAS®. El promedio de los 3 puntos de tiempo previos a la dosis en el Día 1 se utilizó como referencia para todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis. La frecuencia cardíaca y los intervalos PR, QRS, QT y QTcF recopilados de todos los sujetos aleatorizados se presentaron en listas de datos con la misma precisión que en la base de datos. Los listados de datos se ordenaron por tratamiento, número de sujeto, día y punto de tiempo. Se proporcionaron valores absolutos y de cambio desde la línea de base para cada sujeto.