Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de Múltiplas Doses Ascendentes de REL-1017 (d-Metadona)

Este foi um estudo de centro único de fase 1 realizado em indivíduos saudáveis ​​de ambos os sexos para investigar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses múltiplas (25mg, 50mg e 75mg uma vez ao dia) de d-metadona por 10 dias. Foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em coortes sequenciais de indivíduos saudáveis. Os indivíduos participaram do estudo por aproximadamente 7 semanas. Os indivíduos elegíveis foram randomizados dentro de 30 dias após a triagem. Dos 8 indivíduos em cada coorte, 2 indivíduos receberam placebo e 6 indivíduos receberam d-metadona. A duração da administração assegurou que as concentrações plasmáticas no estado estacionário fossem alcançadas.

Um estudo de dose ascendente única conduzido anteriormente pela Relmada Therapeutics, Inc. demonstrou que a dose única máxima tolerada para d-metadona oral em indivíduos saudáveis ​​que nunca tomaram opiáceos foi de 150 mg. As doses únicas de d-metadona pareceram ser seguras, sem indicação de depressão respiratória ou prolongamento QTc clinicamente significativo, e efeitos farmacodinâmicos (PD) subjetivos mínimos.

As seguintes avaliações e procedimentos garantiram a segurança dos sujeitos durante o estudo:

• telemetria cardíaca contínua por 8 horas após a dose para detectar possíveis problemas cardíacos
• monitoramento contínuo da oximetria de pulso por 8 horas após a dose para detectar qualquer desconforto respiratório potencial
• presença de cateter de segurança para administrar medicação de resgate (naloxona), se necessário

Os seguintes sinais de toxicidade de opioides foram considerados de interesse especial:

• depressão respiratória sustentada que resulta em saturação de oxigênio abaixo de 92%
• Prolongamento do QTc (>500 ms ou >70 ms acima da linha de base)
• náuseas e vômitos prolongados
• qualquer EA considerado pelo investigador como limitante da dose. Análise de segurança Os parâmetros de segurança e tolerabilidade foram listados por tratamento e sujeito e exibidos em tabelas de resumo usando estatísticas descritivas. Os termos originais usados ​​para identificar EAs foram codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versão 17.1. O número e a porcentagem de indivíduos com EAs emergentes do tratamento (TEAEs) foram resumidos por classe de sistema de órgãos, termo preferencial e tratamento e para cada tratamento por intensidade máxima e relação máxima com o tratamento do estudo.

Estatísticas descritivas para sinais vitais foram calculadas e apresentadas para cada ponto de tempo por grupo de tratamento (valores absolutos e mudança desde a linha de base). Os resultados do ECG de segurança foram resumidos usando estatísticas descritivas; as frequências (números e porcentagens) foram calculadas para a avaliação geral por horário agendado e grupo de tratamento. Os dados laboratoriais foram resumidos pelo tipo de exame e consulta agendada. As estatísticas descritivas e o número de indivíduos com resultados de exames laboratoriais abaixo, dentro e acima dos limites normais foram tabulados por horário agendado. Achados anormais em dados laboratoriais foram listados com um sinalizador para significância clínica. As anormalidades do histórico médico foram codificadas de acordo com os termos do MedDRA e listadas. Anormalidades no exame físico também foram listadas. Os dados coletados do C-SSRS foram classificados nas categorias do Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) e listados. Tabelas de frequência foram usadas para resumir a pontuação total do questionário COWS, por grupo de tratamento. Os termos verbais originais para medicamentos concomitantes foram codificados em classe de drogas e termo preferido. Esses dados foram listados.

Análise farmacocinética Os parâmetros PK para d-metadona determinados por análise não compartimental foram resumidos por dose. Gráficos de concentração (linear e log-linear) versus tempo foram gerados. Estatísticas descritivas foram calculadas por dose e ponto de tempo para todas as concentrações de d-metadona. As concentrações abaixo do limite de quantificação (BLQ) foram analisadas conforme descrito no plano de análise estatística (SAP). As concentrações de l-metadona foram analisadas apenas se a maioria dos valores não fosse BLQ.

Para o cálculo dos parâmetros PK, os dados de concentração-tempo foram tratados da seguinte forma: as concentrações de BLQ antes da primeira concentração quantificável foram zeradas; As concentrações de BLQ após a primeira concentração quantificável foram tratadas como ausentes; os tempos de amostragem pré-dose relativos à dosagem foram ajustados para zero. Estatísticas descritivas foram calculadas por dose. A proporcionalidade da dose de Cmax e AUC foi avaliada pelo método de Hummel. Tmax e t½ para diferentes doses foram comparados usando o teste de Kruskal-Wallis.

Análise Farmacodinâmica Os dados de DP em cada ponto de tempo foram resumidos por estatísticas descritivas e apresentados graficamente (conforme apropriado). Os endpoints derivados foram resumidos usando estatísticas descritivas. A constrição pupilométrica foi listada e agrupada por grupo de tratamento e sujeito com estatísticas descritivas para alterações da linha de base para diferentes pontos de tempo.

Holter ECG Analysis (Análise Cardiodinâmica) A análise dos dados do Holter ECG foi realizada usando o SAS®. A média dos 3 pontos de tempo pré-dose no Dia 1 foi usada como linha de base para todos os pontos de tempo pós-dose. A frequência cardíaca e os intervalos PR, QRS, QT e QTcF coletados de todos os indivíduos randomizados foram apresentados em listagens de dados com a mesma precisão do banco de dados. As listagens de dados foram classificadas por tratamento, número do sujeito, dia e ponto no tempo. Foram fornecidos valores absolutos e de alteração dos valores basais para cada sujeito.