Безопасность, переносимость и фармакокинетика многократных возрастающих доз REL-1017 (d-метадон)

Это было одноцентровое исследование фазы 1, проведенное на здоровых субъектах мужского и женского пола для изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики многократных доз (25 мг, 50 мг и 75 мг один раз в день) d-метадона в течение 10 дней. Это было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с последовательными когортами здоровых добровольцев. Субъекты участвовали в исследовании в течение примерно 7 недель. Подходящие субъекты были рандомизированы в течение 30 дней после скрининга. Из 8 субъектов в каждой когорте 2 субъекта получали плацебо и 6 субъектов получали d-метадон. Длительность дозирования обеспечивала достижение стационарных концентраций в плазме.

Исследование однократной возрастающей дозы, ранее проведенное Relmada Therapeutics, Inc., показало, что максимально переносимая однократная доза перорального d-метадона для здоровых добровольцев, ранее не принимавших опиаты, составляла 150 мг. Разовые дозы d-метадона оказались безопасными, без признаков угнетения дыхания или клинически значимого удлинения интервала QTc, а также с минимальными субъективными фармакодинамическими (ФД) эффектами.

Следующие оценки и процедуры обеспечивали безопасность испытуемых во время исследования:

• непрерывная сердечная телеметрия в течение 8 часов после введения дозы для выявления любых потенциальных проблем с сердцем
• непрерывный пульсоксиметрический мониторинг в течение 8 часов после введения дозы для выявления любого потенциального респираторного дистресса
• наличие защитного катетера для введения неотложной помощи (налоксона), если это необходимо

Особый интерес представляли следующие признаки опиоидной токсичности:

• устойчивое угнетение дыхания, приводящее к сатурации кислорода ниже 92%
• удлинение интервала QTc (>500 мс или >70 мс выше исходного уровня)
• длительная тошнота и рвота
• любое НЯ, которое исследователь считал дозоограничивающим. Анализ безопасности Параметры безопасности и переносимости были перечислены по видам лечения и субъектам и отображены в сводных таблицах с использованием описательной статистики. Исходные термины, используемые для идентификации НЯ, были закодированы с использованием Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA), версия 17.1. Количество и процент субъектов с нежелательными явлениями, возникающими при лечении (TEAE), были суммированы по классам систем органов, предпочтительному термину и лечению, а также для каждого лечения по максимальной интенсивности и максимальной связи с исследуемым лечением.

Описательная статистика основных показателей жизнедеятельности была рассчитана и представлена ​​для каждой временной точки по группе лечения (абсолютные значения и изменение по сравнению с исходным уровнем). Результаты безопасности ЭКГ были обобщены с использованием описательной статистики; частоты (числа и проценты) были рассчитаны для общей оценки по запланированному времени и группе лечения. Лабораторные данные были обобщены по типу исследования и запланированному посещению. Описательная статистика и количество субъектов с результатами лабораторных анализов ниже, в пределах и выше нормальных диапазонов были сведены в таблицу по запланированному времени. Отклонения от нормы в лабораторных данных были отмечены флажком клинической значимости. Отклонения в истории болезни были закодированы в соответствии с терминами MedDRA и перечислены. Также были перечислены аномалии физического осмотра. Данные, собранные из C-SSRS, были классифицированы по категориям Колумбийского классификационного алгоритма оценки самоубийств (C-CASA) и перечислены. Таблицы частот использовались для суммирования общего балла из вопросника COWS по группам лечения. Первоначальные дословные термины для сопутствующих лекарств были закодированы как класс лекарств и предпочтительный термин. Эти данные были указаны.

Фармакокинетический анализ ФК-параметры d-метадона, определенные некомпартментным анализом, суммировали по дозе. Были построены графики зависимости концентрации (линейные и логарифмические) от времени. Описательная статистика была рассчитана по дозе и моменту времени для всех концентраций d-метадона. Концентрации ниже предела количественного определения (BLQ) анализировали, как указано в плане статистического анализа (SAP). Концентрации L-метадона анализировали только в том случае, если большинство значений не были BLQ.

Для расчета ФК-параметров данные «концентрация-время» обрабатывали следующим образом: концентрации BLQ до первой поддающейся количественному определению концентрации устанавливали равными нулю; Концентрации BLQ после первой измеряемой концентрации считались отсутствующими; время отбора проб перед введением дозы относительно дозирования было установлено равным нулю. Описательную статистику рассчитывали по дозе. Пропорциональность дозы Cmax и AUC оценивали по методу Hummel. Tmax и t½ для разных доз сравнивали с помощью теста Крускала-Уоллиса.

Фармакодинамический анализ. Данные ФД в каждый момент времени суммировали с помощью описательной статистики и представляли графически (при необходимости). Производные конечные точки суммировали с использованием описательной статистики. Сужение пупиллометрии было перечислено и сгруппировано по группам лечения и субъектам с описательной статистикой изменений по сравнению с исходным уровнем в разные моменты времени.

Холтеровский анализ ЭКГ (кардиодинамический анализ) Анализ данных холтеровской ЭКГ выполняли с помощью SAS®. Среднее значение 3 временных точек до введения дозы в День 1 использовали в качестве исходного уровня для всех временных точек после введения дозы. Частота сердечных сокращений и интервалы PR, QRS, QT и QTcF, полученные от всех рандомизированных субъектов, были представлены в списках данных с той же точностью, что и в базе данных. Списки данных были отсортированы по лечению, номеру субъекта, дню и моменту времени. Были предоставлены как абсолютные значения, так и изменения по сравнению с исходными значениями для каждого субъекта.