Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för multipla stigande doser av REL-1017 (d-metadon)

Detta var en fas 1, enkelcenterstudie utförd på friska manliga och kvinnliga försökspersoner för att undersöka säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken av flera doser (25 mg, 50 mg och 75 mg en gång dagligen) av d-metadon under 10 dagar. Det var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie i sekventiella kohorter av friska försökspersoner. Försökspersonerna deltog i studien i cirka 7 veckor. Kvalificerade försökspersoner randomiserades inom 30 dagar efter screening. Av de 8 försökspersonerna i varje kohort fick 2 försökspersoner placebo och 6 försökspersoner fick d-metadon. Doseringens varaktighet säkerställde att steady-state plasmakoncentrationer uppnåddes.

En studie med en stigande dos som tidigare utförts av Relmada Therapeutics, Inc. visade att den maximalt tolererade enkeldosen för oralt d-metadon hos friska opiatnaiva försökspersoner var 150 mg. Enkeldoserna av d-metadon verkade vara säkra, utan indikation på andningsdepression eller kliniskt signifikant QTc-förlängning och minimala subjektiva farmakodynamiska (PD) effekter.

Följande bedömningar och procedurer säkerställde säkerheten för försökspersonerna under studien:

• kontinuerlig hjärttelemetri i 8 timmar efter dosering för att upptäcka eventuella hjärtproblem
• kontinuerlig pulsoximetriövervakning i 8 timmar efter dosering för att upptäcka eventuella andningsbesvär
• närvaro av en säkerhetskateter för att administrera räddningsmedicin (naloxon), om det behövs

Följande tecken på opioidtoxicitet ansågs vara av särskilt intresse:

• ihållande andningsdepression som resulterar i syremättnad under 92 %
• QTc-förlängning (>500 ms eller >70 ms över baslinjen)
• långvarigt illamående och kräkningar
• alla biverkningar som av utredaren ansågs vara dosbegränsande. Säkerhetsanalys Säkerhets- och tolerabilitetsparametrar listades efter behandling och ämne och visades i sammanfattande tabeller med beskrivande statistik. Ursprungliga termer som användes för att identifiera AE kodades med hjälp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), version 17.1. Antalet och procentandelen av patienter med behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) sammanfattades efter systemorganklass, föredragen term och behandling och för varje behandling efter maximal intensitet och maximalt förhållande till studiebehandling.

Beskrivande statistik för vitala tecken beräknades och presenterades för varje tidpunkt för behandlingsgrupp (absoluta värden och förändring från baslinjen). Säkerhets-EKG-resultaten sammanfattades med hjälp av beskrivande statistik; frekvenser (antal och procent) beräknades för den övergripande utvärderingen efter schemalagd tid och behandlingsgrupp. Laboratoriedata sammanfattades efter typ av test och planerat besök. Beskrivande statistik och antal försökspersoner med laboratorietestresultat under, inom och över normala intervall tabellerades efter schemalagd tid. Onormala fynd i laboratoriedata listades med en flagga för klinisk signifikans. Anamneseavvikelser kodades till MedDRA-termer och listades. Fysiska undersökningsavvikelser listades också. Data som samlats in från C-SSRS klassificerades i kategorierna Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) och listades. Frekvenstabeller användes för att sammanfatta den totala poängen från COWS-enkäten, per behandlingsgrupp. De ursprungliga ordagranta termerna för samtidig medicinering kodades in i läkemedelsklass och föredragen term. Dessa uppgifter listades.

Farmakokinetisk analys PK-parametrarna för d-metadon bestämda genom icke-kompartmentell analys sammanfattades efter dos. Grafer över koncentration (linjär och log-linjär) vs tid genererades. Beskrivande statistik beräknades efter dos och tidpunkt för alla d-metadonkoncentrationer. Koncentrationer under gränsen för kvantifiering (BLQ) analyserades enligt beskrivningen i den statistiska analysplanen (SAP). Koncentrationer av l-metadon analyserades endast om majoriteten av värdena inte var BLQ.

För beräkningen av PK-parametrarna behandlades koncentration-tidsdata enligt följande: BLQ-koncentrationer före den första kvantifierbara koncentrationen sattes till noll; BLQ-koncentrationer efter den första kvantifierbara koncentrationen behandlades som saknade; provtagningstider före dosering i förhållande till dosering sattes till noll. Beskrivande statistik beräknades efter dos. Dosproportionaliteten för Cmax och AUC bedömdes med Hummel-metoden. Tmax och t½ för olika doser jämfördes med Kruskal-Wallis-testet.

Farmakodynamisk analys PD-data vid varje tidpunkt sammanfattades med beskrivande statistik och presenterades grafiskt (efter behov). Härledda endpoints sammanfattades med hjälp av beskrivande statistik. Pupillometrikonstriktion listades och grupperades efter behandlingsgrupp och ämne med beskrivande statistik för förändringar från baslinjen för olika tidpunkter.

Holter-EKG-analys (kardiodynamisk analys) Analysen av Holter-EKG-data utfördes med SAS®. Genomsnittet av de 3 tidpunkterna före doseringen på dag 1 användes som baslinje för alla tidpunkter efter dosering. Hjärtfrekvens och PR-, QRS-, QT- och QTcF-intervall som samlats in från alla randomiserade försökspersoner presenterades i datalistor med samma precision som i databasen. Datalistor sorterades efter behandling, ämnesnummer, dag och tidpunkt. Både absoluta värden och förändringar från baslinjevärdena för varje individ tillhandahölls.