Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik mehrerer aufsteigender Dosen von REL-1017 (d-Methadon)

Dies war eine monozentrische Phase-1-Studie, die an gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt wurde, um die Sicherheit, Verträglichkeit und PK von Mehrfachdosen (25 mg, 50 mg und 75 mg einmal täglich) von d-Methadon über 10 Tage zu untersuchen. Es handelte sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an aufeinanderfolgenden Kohorten gesunder Probanden. Die Probanden nahmen ungefähr 7 Wochen lang an der Studie teil. Geeignete Probanden wurden innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening randomisiert. Von den 8 Probanden in jeder Kohorte erhielten 2 Probanden ein Placebo und 6 Probanden erhielten d-Methadon. Die Dauer der Dosierung stellte sicher, dass Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht wurden.

Eine zuvor von Relmada Therapeutics, Inc. durchgeführte Studie mit ansteigender Einzeldosis zeigte, dass die maximal tolerierte Einzeldosis für orales D-Methadon bei gesunden Opiat-naiven Probanden 150 mg betrug. Die Einzeldosen von d-Methadon schienen sicher zu sein, ohne Anzeichen einer Atemdepression oder klinisch signifikanten QTc-Verlängerung und mit minimalen subjektiven pharmakodynamischen (PD) Wirkungen.

Die folgenden Bewertungen und Verfahren gewährleisteten die Sicherheit der Probanden während der Studie:

• Kontinuierliche Herztelemetrie für 8 Stunden nach der Dosis, um mögliche Herzprobleme zu erkennen
• kontinuierliche pulsoximetrische Überwachung für 8 Stunden nach der Einnahme, um mögliche Atemnot zu erkennen
• Vorhandensein eines Sicherheitskatheters zur Verabreichung von Notfallmedikamenten (Naloxon), falls erforderlich

Die folgenden Anzeichen einer Opioidtoxizität wurden als von besonderem Interesse erachtet:

• anhaltende Atemdepression, die zu einer Sauerstoffsättigung unter 92 % führt
• QTc-Verlängerung (> 500 ms oder > 70 ms über dem Ausgangswert)
• anhaltende Übelkeit und Erbrechen
• alle UE, die vom Prüfarzt als dosislimitierend erachtet wurden Sicherheitsanalyse Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter wurden nach Behandlung und Proband aufgelistet und in zusammenfassenden Tabellen mit deskriptiven Statistiken angezeigt. Ursprüngliche Begriffe, die zur Identifizierung von UE verwendet wurden, wurden unter Verwendung des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 17.1, kodiert. Die Anzahl und der Prozentsatz der Studienteilnehmer mit behandlungsbedingten UEs (TEAEs) wurden nach Systemorganklasse, bevorzugtem Begriff und Behandlung und für jede Behandlung nach maximaler Intensität und maximaler Beziehung zur Studienbehandlung zusammengefasst.

Deskriptive Statistiken für Vitalfunktionen wurden berechnet und für jeden Zeitpunkt nach Behandlungsgruppe dargestellt (absolute Werte und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). Sicherheits-EKG-Ergebnisse wurden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst; Häufigkeiten (Zahlen und Prozentsätze) wurden für die Gesamtbewertung nach geplanter Zeit und Behandlungsgruppe berechnet. Die Labordaten wurden nach Art des Tests und geplantem Besuch zusammengefasst. Deskriptive Statistiken und die Anzahl der Probanden mit Labortestergebnissen unterhalb, innerhalb und oberhalb der normalen Bereiche wurden nach geplanter Zeit tabelliert. Auffällige Befunde in Labordaten wurden mit einem Flag für klinische Signifikanz aufgelistet. Anomalien in der Anamnese wurden nach MedDRA-Begriffen kodiert und aufgelistet. Auch körperliche Untersuchungsanomalien wurden aufgelistet. Die vom C-SSRS gesammelten Daten wurden in die Kategorien des Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) eingeordnet und aufgelistet. Häufigkeitstabellen wurden verwendet, um die Gesamtpunktzahl aus dem COWS-Fragebogen nach Behandlungsgruppe zusammenzufassen. Die ursprünglichen wörtlichen Bezeichnungen für Begleitmedikationen wurden in Arzneimittelklasse und Vorzugsbezeichnung kodiert. Diese Daten wurden aufgelistet.

Pharmakokinetische Analyse Die PK-Parameter für d-Methadon, bestimmt durch nicht-kompartimentelle Analyse, wurden nach Dosis zusammengefasst. Es wurden Graphen der Konzentration (linear und log-linear) gegen die Zeit erzeugt. Deskriptive Statistiken wurden nach Dosis und Zeitpunkt für alle d-Methadon-Konzentrationen berechnet. Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BLQ) wurden gemäß dem statistischen Analyseplan (SAP) analysiert. Konzentrationen von L-Methadon wurden nur analysiert, wenn die Mehrzahl der Werte nicht BLQ waren.

Für die Berechnung der PK-Parameter wurden Konzentrations-Zeit-Daten wie folgt behandelt: BLQ-Konzentrationen vor der ersten quantifizierbaren Konzentration wurden auf Null gesetzt; BLQ-Konzentrationen nach der ersten quantifizierbaren Konzentration wurden als fehlend behandelt; Probenahmezeiten vor der Dosierung relativ zur Dosierung wurden auf null gesetzt. Deskriptive Statistiken wurden nach Dosis berechnet. Die Dosisproportionalität von Cmax und AUC wurde nach der Hummel-Methode bewertet. Tmax und t½ für verschiedene Dosen wurden unter Verwendung des Kruskal-Wallis-Tests verglichen.

Pharmakodynamische Analyse Die PD-Daten zu jedem Zeitpunkt wurden durch deskriptive Statistiken zusammengefasst und grafisch dargestellt (sofern zutreffend). Abgeleitete Endpunkte wurden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Die Pupillometrie-Verengung wurde aufgelistet und nach Behandlungsgruppe und Proband mit deskriptiven Statistiken für Änderungen gegenüber dem Ausgangswert für verschiedene Zeitpunkte gruppiert.

Holter-EKG-Analyse (kardiodynamische Analyse) Die Analyse der Holter-EKG-Daten wurde mit SAS® durchgeführt. Der Durchschnitt der 3 Zeitpunkte vor der Verabreichung an Tag 1 wurde als Ausgangswert für alle Zeitpunkte nach der Verabreichung verwendet. Die Herzfrequenz und die PR-, QRS-, QT- und QTcF-Intervalle, die von allen randomisierten Probanden gesammelt wurden, wurden in Datenlisten mit der gleichen Genauigkeit wie in der Datenbank dargestellt. Die Datenlisten wurden nach Behandlung, Probandennummer, Tag und Zeitpunkt sortiert. Es wurden sowohl absolute Werte als auch Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für jedes Subjekt bereitgestellt.