Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk for flere stigende doser av REL-1017 (d-metadon)

Dette var en fase 1, enkeltsenterstudie utført på friske mannlige og kvinnelige forsøkspersoner for å undersøke sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til flere doser (25 mg, 50 mg og 75 mg en gang daglig) av d-metadon i 10 dager. Det var en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie i sekvensielle kohorter av friske forsøkspersoner. Forsøkspersonene deltok i studien i omtrent 7 uker. Kvalifiserte forsøkspersoner ble randomisert innen 30 dager etter screening. Av de 8 forsøkspersonene i hver kohort, fikk 2 forsøkspersoner placebo og 6 forsøkspersoner fikk d-metadon. Varigheten av doseringen sørget for at steady-state plasmakonsentrasjoner ble oppnådd.

En enkelt stigende dosestudie tidligere utført av Relmada Therapeutics, Inc. viste at den maksimalt tolererte enkeltdosen for oral d-metadon hos friske opiatnaive personer var 150 mg. Enkeltdosene av d-metadon så ut til å være trygge, uten indikasjon på respirasjonsdepresjon eller klinisk signifikant QTc-forlengelse, og minimale subjektive farmakodynamiske (PD) effekter.

Følgende vurderinger og prosedyrer sikret sikkerheten til forsøkspersonene under studien:

• kontinuerlig hjertetelemetri i 8 timer etter dose for å oppdage potensielle hjerteproblemer
• kontinuerlig pulsoksymetriovervåking i 8 timer etter dose for å oppdage potensiell pustebesvær
• tilstedeværelse av et sikkerhetskateter for å administrere redningsmedisin (naloxon), om nødvendig

Følgende tegn på opioidtoksisitet ble ansett for å være av spesiell interesse:

• vedvarende respirasjonsdepresjon som resulterer i oksygenmetning under 92 %
• QTc-forlengelse (>500 ms eller >70 ms over grunnlinjen)
• langvarig kvalme og oppkast
• eventuelle bivirkninger som etterforskeren anså for å være dosebegrensende. Sikkerhetsanalyse Sikkerhets- og tolerabilitetsparametere ble listet opp etter behandling og emne og vist i sammendragstabeller ved bruk av beskrivende statistikk. Originale termer som ble brukt for å identifisere AE-er ble kodet ved hjelp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versjon 17.1. Antallet og prosentandelen av personer med behandlingsfremkommende AE ​​(TEAE) ble oppsummert etter systemorganklasse, foretrukket term og behandling og for hver behandling etter maksimal intensitet og maksimalt forhold til studiebehandling.

Beskrivende statistikk for vitale tegn ble beregnet og presentert for hvert tidspunkt etter behandlingsgruppe (absolutte verdier og endring fra baseline). Sikkerhets-EKG-resultater ble oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk; frekvenser (tall og prosenter) ble beregnet for den samlede evalueringen etter planlagt tid og behandlingsgruppe. Laboratoriedata ble oppsummert etter type test og planlagt besøk. Beskrivende statistikk og antall forsøkspersoner med laboratorietestresultater under, innenfor og over normalområdet ble tabellert etter planlagt tid. Unormale funn i laboratoriedata ble oppført med et flagg for klinisk betydning. Sykehistorieavvik ble kodet til MedDRA-termer og listet opp. Unormale fysiske undersøkelser ble også oppført. Data samlet inn fra C-SSRS ble klassifisert i Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) kategorier og ble listet opp. Frekvenstabeller ble brukt til å oppsummere den totale poengsummen fra COWS-spørreskjemaet, etter behandlingsgruppe. De originale ordrett begrepene for samtidige medisiner ble kodet inn i medikamentklasse og foretrukket begrep. Disse dataene ble listet opp.

Farmakokinetisk analyse PK-parametrene for d-metadon bestemt ved ikke-kompartmental analyse ble oppsummert etter dose. Grafer av konsentrasjon (lineær og log-lineær) vs tid ble generert. Beskrivende statistikk ble beregnet etter dose og tidspunkt for alle d-metadonkonsentrasjoner. Konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen (BLQ) ble analysert som skissert i den statistiske analyseplanen (SAP). Konsentrasjoner av l-metadon ble analysert bare hvis flertallet av verdiene ikke var BLQ.

For beregning av PK-parametrene ble konsentrasjon-tidsdata behandlet som følger: BLQ-konsentrasjoner før den første kvantifiserbare konsentrasjonen ble satt til null; BLQ-konsentrasjoner etter den første kvantifiserbare konsentrasjonen ble behandlet som manglende; prøvetakingstider før dose i forhold til dosering ble satt til null. Beskrivende statistikk ble beregnet etter dose. Doseproporsjonaliteten til Cmax og AUC ble vurdert ved Hummel-metoden. Tmax og t½ for ulike doser ble sammenlignet med Kruskal-Wallis-testen.

Farmakodynamisk analyse PD-dataene på hvert tidspunkt ble oppsummert med beskrivende statistikker og presentert grafisk (etter behov). Avledede endepunkter ble oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Pupillometrikonstriksjon ble listet opp og gruppert etter behandlingsgruppe og emne med beskrivende statistikk for endringer fra baseline for ulike tidspunkt.

Holter EKG-analyse (kardiodynamisk analyse) Analysen av Holter-EKG-dataene ble utført ved bruk av SAS®. Gjennomsnittet av de 3 tidspunktene før dosen på dag 1 ble brukt som baseline for alle tidspunktene etter dosen. Hjertefrekvens og PR-, QRS-, QT- og QTcF-intervaller samlet inn fra alle randomiserte forsøkspersoner ble presentert i datalister med samme presisjon som i databasen. Dataoppføringer ble sortert etter behandling, emnenummer, dag og tidspunkt. Både absolutte verdier og endring fra baseline-verdier for hvert individ ble gitt.