Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di dosi multiple crescenti di REL-1017 (d-metadone)

Si trattava di uno studio monocentrico di fase 1 condotto su soggetti sani di sesso maschile e femminile per studiare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di dosi multiple (25 mg, 50 mg e 75 mg una volta al giorno) di d-metadone per 10 giorni. Era uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in coorti sequenziali di soggetti sani. I soggetti hanno partecipato allo studio per circa 7 settimane. I soggetti eleggibili sono stati randomizzati entro 30 giorni dallo screening. Degli 8 soggetti in ciascuna coorte, 2 soggetti hanno ricevuto placebo e 6 soggetti hanno ricevuto d-metadone. La durata della somministrazione ha garantito il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario.

Uno studio a dose singola crescente precedentemente condotto da Relmada Therapeutics, Inc. ha dimostrato che la dose singola massima tollerata per il d-metadone orale in soggetti sani naive agli oppiacei era di 150 mg. Le singole dosi di d-metadone sembravano essere sicure, senza alcuna indicazione di depressione respiratoria o prolungamento dell'intervallo QTc clinicamente significativo e effetti farmacodinamici soggettivi (PD) minimi.

Le seguenti valutazioni e procedure hanno garantito la sicurezza dei soggetti durante lo studio:

• telemetria cardiaca continua per 8 ore post-dose per rilevare eventuali problemi cardiaci potenziali
• monitoraggio continuo della pulsossimetria per 8 ore post-dose per rilevare qualsiasi potenziale distress respiratorio
• presenza di un catetere di sicurezza per la somministrazione di farmaci di salvataggio (naloxone), se necessario

I seguenti segni di tossicità da oppioidi sono stati ritenuti di particolare interesse:

• depressione respiratoria prolungata che si traduce in una saturazione di ossigeno inferiore al 92%
• Prolungamento dell'intervallo QTc (>500 ms o >70 ms sopra la linea di base)
• nausea e vomito prolungati
• qualsiasi evento avverso ritenuto dallo sperimentatore come dose-limitante Analisi della sicurezza I parametri di sicurezza e tollerabilità sono stati elencati per trattamento e soggetto e visualizzati in tabelle riassuntive utilizzando statistiche descrittive. I termini originali utilizzati per identificare gli eventi avversi sono stati codificati utilizzando il Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA), versione 17.1. Il numero e la percentuale di soggetti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati riassunti per classificazione per sistemi e organi, termine preferito e trattamento e per ciascun trattamento per intensità massima e relazione massima con il trattamento in studio.

Le statistiche descrittive per i segni vitali sono state calcolate e presentate per ciascun punto temporale per gruppo di trattamento (valori assoluti e variazione rispetto al basale). I risultati dell'ECG di sicurezza sono stati riassunti utilizzando statistiche descrittive; le frequenze (numeri e percentuali) sono state calcolate per la valutazione complessiva per orario programmato e gruppo di trattamento. I dati di laboratorio sono stati riassunti per tipologia di test e visita programmata. Le statistiche descrittive e il numero di soggetti con risultati dei test di laboratorio al di sotto, all'interno e al di sopra degli intervalli normali sono stati tabulati in base all'orario programmato. I risultati anomali nei dati di laboratorio sono stati elencati con un contrassegno per significato clinico. Le anomalie dell'anamnesi sono state codificate in termini MedDRA ed elencate. Sono state elencate anche anomalie dell'esame fisico. I dati raccolti dal C-SSRS sono stati classificati nelle categorie Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) e sono stati elencati. Le tabelle di frequenza sono state utilizzate per riassumere il punteggio totale del questionario COWS, per gruppo di trattamento. I termini testuali originali per i farmaci concomitanti sono stati codificati in classe di farmaci e termine preferito. Questi dati sono stati elencati.

Analisi farmacocinetica I parametri farmacocinetici per il d-metadone determinati dall'analisi non compartimentale sono stati riassunti per dose. Sono stati generati grafici di concentrazione (lineare e log-lineare) rispetto al tempo. Le statistiche descrittive sono state calcolate per dose e punto temporale per tutte le concentrazioni di d-metadone. Le concentrazioni al di sotto del limite di quantificazione (BLQ) sono state analizzate come delineato nel piano di analisi statistica (SAP). Le concentrazioni di l-metadone sono state analizzate solo se la maggior parte dei valori non era BLQ.

Per il calcolo dei parametri PK, i dati concentrazione-tempo sono stati trattati come segue: le concentrazioni BLQ prima della prima concentrazione quantificabile sono state poste a zero; Le concentrazioni di BLQ dopo la prima concentrazione quantificabile sono state trattate come mancanti; i tempi di campionamento pre-dose relativi al dosaggio sono stati azzerati. Le statistiche descrittive sono state calcolate per dose. La proporzionalità della dose di Cmax e AUC è stata valutata con il metodo Hummel. Tmax e t½ per diverse dosi sono stati confrontati utilizzando il test di Kruskal-Wallis.

Analisi farmacodinamica I dati PD in ciascun punto temporale sono stati riassunti da statistiche descrittive e presentati graficamente (come appropriato). Gli endpoint derivati ​​sono stati riassunti utilizzando statistiche descrittive. La costrizione della pupillometria è stata elencata e raggruppata per gruppo di trattamento e soggetto con statistiche descrittive per i cambiamenti rispetto al basale per diversi punti temporali.

Analisi Holter ECG (Analisi Cardiodinamica) L'analisi dei dati Holter ECG è stata eseguita utilizzando SAS®. La media dei 3 punti temporali pre-dose del giorno 1 è stata utilizzata come riferimento per tutti i punti temporali post-dose. La frequenza cardiaca e gli intervalli PR, QRS, QT e QTcF raccolti da tutti i soggetti randomizzati sono stati presentati in elenchi di dati con la stessa precisione del database. Gli elenchi di dati sono stati ordinati per trattamento, numero di soggetto, giorno e punto temporale. Sono stati forniti sia i valori assoluti che quelli di variazione rispetto al basale per ciascun soggetto.