REL-1017:n (d-Metadonin) useiden nousevien annosten turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka
Vaiheen 1 tutkimus REL-1017:n (d-Metadonin) useiden nousevien annosten turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokineettisen profiilin tutkimiseksi terveillä henkilöillä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä oli vaiheen 1, yhden keskuksen tutkimus, joka suoritettiin terveillä miehillä ja naisilla. Tarkoituksena oli tutkia d-metadonin useiden annosten (25 mg, 50 mg ja 75 mg kerran päivässä) turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa 10 päivän ajan. Se oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus terveiden kohorttien peräkkäisillä kohorteilla. Koehenkilöt osallistuivat tutkimukseen noin 7 viikkoa. Tukikelpoiset koehenkilöt satunnaistettiin 30 päivän kuluessa seulonnasta. Jokaisen kohortin kahdeksasta koehenkilöstä 2 sai lumelääkettä ja 6 d-metadonia. Annostelun kesto varmisti vakaan tilan plasmapitoisuuksien saavuttamisen.
Relmada Therapeutics, Inc:n aiemmin suorittama nousevan annoksen kerta-annostutkimus osoitti, että suurin siedetty kerta-annos suun kautta otettavalle d-metadonia terveille, aikaisemmin opiaatteja käyttämättömille koehenkilöille oli 150 mg. D-metadonin kerta-annokset näyttivät olevan turvallisia, eikä niissä ollut merkkejä hengityslamasta tai kliinisesti merkittävästä QTc-ajan pidentymisestä ja minimaalisia subjektiivisia farmakodynaamisia (PD) vaikutuksia.
Seuraavat arvioinnit ja menettelyt varmistivat koehenkilöiden turvallisuuden tutkimuksen aikana:
- jatkuva sydämen telemetria 8 tunnin ajan annoksen jälkeen mahdollisten sydänongelmien havaitsemiseksi
- jatkuva pulssioksimetrinen seuranta 8 tunnin ajan annoksen jälkeen mahdollisen hengitysvaikeuden havaitsemiseksi
- turvakatetrin läsnäolo pelastuslääkettä (naloksonia) varten tarvittaessa
Seuraavia opioidimyrkytyksen merkkejä pidettiin erityisen kiinnostavina:
- jatkuva hengityslama, joka johtaa alle 92 %:n happisaturaatioon
- QTc-ajan pidentyminen (>500 ms tai >70 ms perusviivan yläpuolella)
- pitkittynyt pahoinvointi ja oksentelu
- kaikki tutkijan annosta rajoittaviksi katsomat haittavaikutukset Turvallisuusanalyysi Turvallisuus- ja siedettävyysparametrit lueteltiin hoidon ja kohteen mukaan ja esitettiin yhteenvetotaulukoissa kuvaavia tilastoja käyttäen. Alkuperäiset termit AE:iden tunnistamiseen koodattiin Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) -versiolla 17.1. Hoidon yhteydessä ilmenevien haittavaikutusten (TEAE) koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus koottiin elinjärjestelmän, ensisijaisen termin ja hoidon mukaan sekä kunkin hoidon enimmäisintensiteetin ja enimmäissuhteen mukaan tutkimushoitoon.
Elintoimintojen kuvaavat tilastot laskettiin ja esitettiin kullekin aikapisteelle hoitoryhmittäin (absoluuttiset arvot ja muutos lähtötasosta). Turvallisuus-EKG-tulokset koottiin käyttämällä kuvaavia tilastoja; frekvenssit (luvut ja prosentit) laskettiin kokonaisarviointia varten aikataulun mukaisen ajan ja hoitoryhmän mukaan. Laboratoriotiedot koottiin testin tyypin ja suunnitellun käynnin mukaan. Kuvaavat tilastot ja niiden koehenkilöiden lukumäärä, joiden laboratoriotestitulokset olivat normaalin rajojen alapuolella, sisällä ja yli, on taulukoitu aikataulun mukaan. Laboratoriotietojen epänormaalit löydökset on merkitty kliinisen merkityksen lipulla. Lääkehistorian poikkeavuudet koodattiin MedDRA-termeillä ja listattiin. Myös fyysisen tutkimuksen poikkeavuudet lueteltiin. C-SSRS:stä kerätyt tiedot luokiteltiin Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) -kategorioihin ja listattiin. Taajuustaulukoita käytettiin COWS-kyselylomakkeen kokonaispistemäärän yhteenvetoon hoitoryhmittäin. Samanaikaisten lääkkeiden alkuperäiset sanamerkit koodattiin lääkeluokkaan ja suositeltuun termiin. Nämä tiedot listattiin.
Farmakokineettinen analyysi D-metadonin PK-parametrit, jotka määritettiin ei-osastoanalyysillä, koottiin annoksen mukaan. Konsentraatiosta (lineaarinen ja log-lineaarinen) vs aika luotiin käyrät. Kuvaavat tilastot laskettiin annoksen ja ajankohdan mukaan kaikille d-metadonipitoisuuksille. Kvantitointirajan (BLQ) alapuolella olevat pitoisuudet analysoitiin tilastollisen analyysisuunnitelman (SAP) mukaisesti. L-metadonin pitoisuudet analysoitiin vain, jos suurin osa arvoista ei ollut BLQ.
PK-parametrien laskemista varten konsentraatio-aika-tietoja käsiteltiin seuraavasti: BLQ-pitoisuudet ennen ensimmäistä kvantitatiivista pitoisuutta asetettiin nollaan; BLQ-pitoisuudet ensimmäisen kvantitatiivisen pitoisuuden jälkeen käsiteltiin puuttuvina; annosta edeltävät näytteenottoajat suhteessa annostukseen asetettiin nollaan. Kuvaavat tilastot laskettiin annoksen mukaan. Cmax:n ja AUC:n annossuhteet arvioitiin Hummel-menetelmällä. Eri annosten Tmax- ja t½-arvoja verrattiin Kruskal-Wallis-testillä.
Farmakodynaaminen analyysi Kunkin ajankohdan PD-tiedot koottiin yhteen kuvaavilla tilastoilla ja esitettiin graafisesti (tarvittaessa). Johdetuista päätepisteistä tehtiin yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja. Pupillometrian supistukset lueteltiin ja ryhmiteltiin hoitoryhmien ja aiheiden mukaan kuvailevilla tilastoilla lähtötilanteesta eri ajankohtina.
Holterin EKG-analyysi (Cardiodynamic Analysis) Holterin EKG-tietojen analyysi suoritettiin käyttämällä SAS®:ia. Kolmen annosta edeltävän ajankohdan keskiarvoa päivänä 1 käytettiin lähtöviivana kaikille annoksen jälkeisille aikapisteille. Kaikilta satunnaistetuilta koehenkilöiltä kerätyt syke ja PR-, QRS-, QT- ja QTcF-välit esitettiin tietoluetteloissa samalla tarkkuudella kuin tietokannassa. Tietoluettelot lajiteltiin hoidon, kohteen numeron, päivän ja ajankohdan mukaan. Jokaiselle koehenkilölle annettiin sekä absoluuttiset arvot että muutos perustasosta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- terveet mies- tai naispuoliset koehenkilöt, 18–55-vuotiaat, mukaan lukien
- painoindeksi (BMI) välillä 18,0 - 30,0 kg/m2 ja vähimmäispaino 50,0 kg
- tupakoimaton vähintään 3 kuukautta ja testissä negatiivinen hengitysilman hiilimonoksiditestissä
- lisääntymiskykyisten miespuolisten koehenkilöiden on täytynyt käyttää ja olla halukkaita jatkamaan lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä seulonnan jälkeen ja vähintään 2 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen
- hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on täytynyt käyttää ja olla halukkaita jatkamaan lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa (vähintään 3 kuukautta suun kautta otettavien, transdermaalisten ja emättimen rengasehkäisyvalmisteiden osalta) ja vähintään 2 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen
- naispuolisten koehenkilöiden, jotka eivät ole raskaana, on täytynyt täyttää kliinisessä tutkimussuunnitelmassa määritellyt kriteerit
- pystyy puhumaan, lukemaan ja ymmärtämään englantia riittävästi, jotta kaikki opintojen arvioinnit voidaan suorittaa
- on ymmärrettävä ja annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden aloittamista
Poissulkemiskriteerit:
- itse ilmoittanut päihde- tai alkoholiriippuvuus (lukuun ottamatta nikotiinia ja kofeiinia) viimeisen 2 vuoden aikana ja/tai henkilöt, jotka ovat koskaan olleet päihde- tai alkoholiriippuvuuden hoitoon
- henkilökohtainen suvussa päihteiden väärinkäyttöä lähiperheenjäsenellä (eli vanhemmalla, sisaruksella tai lapsella)
- fyysisellä tutkimuksella, sairaushistorialla, 12-kytkentäisellä EKG:llä, elintoimintojen tai laboratorioarvojen perusteella arvioitu kliinisesti merkittävä poikkeavuus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten validiteetin
- määrättyjen opioidien krooninen käyttö (eli >120 päivää 6 kuukauden aikana) tai mikä tahansa opioidien käyttö virkistystarkoituksessa
- näyttöä kliinisesti merkittävästä maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta, mukaan lukien alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai bilirubiini > 1 × ULN
- anamneesissa tai suvussa selittämätön äkillinen kuolema tai pitkä QT-oireyhtymä
- QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) >450 ms naisilla tai >430 ms miehillä
- hypotensio historiassa
- anamneesi tai jokin sairaus, jossa opioidi oli vasta-aiheinen (esim. merkittävä hengityslama, akuutti tai vaikea keuhkoastma tai hyperkarbia, keuhkoputkentulehdus tai sinulla on/oli epäilty paralyyttinen ileus)
- anamneesissa astmaattinen tila, krooninen keuhkosairaus tai vakava allerginen reaktio (mukaan lukien anafylaksia) mille tahansa aineelle
- opioidin käyttöä seulontaa edeltäneiden 6 kuukauden aikana
- kielletyn lääkkeen käyttöä
- positiivinen virtsan huumeiden näyttö
- positiivinen hengitysalkoholitesti; positiivisen tuloksen saaneet koehenkilöt on voitu siirtää uudelleen tutkijan harkinnan mukaan
- naiset, jotka olivat tällä hetkellä raskaana (joilla oli positiivinen raskaustesti)
- aiempi allergia tai yliherkkyys metadonille tai vastaaville lääkkeille (esim. opioideille)
- positiivinen hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
- yli 500 ml:n kokoverta luovutus tai menetys 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa
- vaikeuksia päästä laskimoon tai sopimaton tai haluton katetrin asettaminen
- hoito tutkimuslääkkeellä 5-kertaisen eliminaation puoliintumisajan sisällä, jos se tiedetään (esim. markkinoitu tuote) tai 30 päivän sisällä (jos eliminaation puoliintumisaika ei ole tiedossa) ennen ensimmäistä lääkkeen antoa tai oli samanaikaisesti mukana mihin tahansa arvioituun tutkimukseen ei ole tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa
- sponsorin tai tutkimuslaitoksen henkilöstön työntekijä, joka on suoraan yhteydessä tähän tutkimukseen, tai heidän välitön perheenjäsen, joka määritellään puolisoksi, vanhemmaksi, sisarukseksi tai lapseksi, joko biologisesti tai laillisesti adoptoituna
- koehenkilö, jonka tutkijan tai nimetyn henkilön mielestä pidettiin jostain syystä sopimattomana tai ei todennäköisesti noudattaisi tutkimussuunnitelmaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: KAKSINKERTAINEN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Käsivarsi 1
100 ml Ocean Spray® Diet karpalomehua
|
|
|
KOKEELLISTA: Käsivarsi 2
REL-1017 25 mg 100 ml:ssa Ocean Spray® Diet karpalomehua
|
Tutkimustuote, REL-1017, valmistetaan liuoksena Ocean Spray® Diet -karpalomehulla paikan päällä, jotta saadaan lopullinen 100 ml:n tilavuus annostelua varten.
Tutkimuslääkettä annetaan 25 mg:n, 50:n tai 75 mg:n REL-1017:n liuoksena 10 päivän ajan, satunnaistuksen perusteella, joka on valmistettu Ocean Spray® Diet -karpalomehussa lopullisen tilavuuden ollessa 100 ml.
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Käsivarsi 3
REL-1017 50 mg 100 ml:ssa Ocean Spray® Diet karpalomehua
|
Tutkimustuote, REL-1017, valmistetaan liuoksena Ocean Spray® Diet -karpalomehulla paikan päällä, jotta saadaan lopullinen 100 ml:n tilavuus annostelua varten.
Tutkimuslääkettä annetaan 25 mg:n, 50:n tai 75 mg:n REL-1017:n liuoksena 10 päivän ajan, satunnaistuksen perusteella, joka on valmistettu Ocean Spray® Diet -karpalomehussa lopullisen tilavuuden ollessa 100 ml.
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Käsivarsi 4
REL-1017 75 mg 100 ml:ssa Ocean Spray® Diet karpalomehua
|
Tutkimustuote, REL-1017, valmistetaan liuoksena Ocean Spray® Diet -karpalomehulla paikan päällä, jotta saadaan lopullinen 100 ml:n tilavuus annostelua varten.
Tutkimuslääkettä annetaan 25 mg:n, 50:n tai 75 mg:n REL-1017:n liuoksena 10 päivän ajan, satunnaistuksen perusteella, joka on valmistettu Ocean Spray® Diet -karpalomehussa lopullisen tilavuuden ollessa 100 ml.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumat (AE)
Aikaikkuna: Muutos ennen annosta, päivinä 1–13 ja päivinä 14, 16±1 ja 18±1
|
Spontaanisti raportoituja ja havaittuja haittavaikutuksia kirjattiin koko tutkimuksen ajan, ja haitat ilmaistiin käyttämällä ei-johtavaa kysymystä määrättyinä ajankohtina.
Riippumatta vakavuudesta, intensiteetistä tai oletetusta suhteesta tutkimuslääkkeeseen, kaikki haittavaikutukset kirjattiin lähdedokumentaatioon ensimmäisestä kosketuksesta tutkittavaan (esim. seulonta) tutkimuksen seurantajakson loppuun.
Lääketieteellisen seulonnan jälkeen ja ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista ilmenneet haittavaikutukset kirjattiin lähdedokumentaatioon lähtötilanteen merkeiksi ja oireiksi.
|
Muutos ennen annosta, päivinä 1–13 ja päivinä 14, 16±1 ja 18±1
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman tasot
Aikaikkuna: Päivät 1–13 ja päivät 14, 16±1 ja 18±1
|
Verinäytteitä kerättiin d-metadonin ja l-metadonin plasmapitoisuuksien määrittämiseksi.
|
Päivät 1–13 ja päivät 14, 16±1 ja 18±1
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliininen opiaattien vieroitusasteikko (COWS)
Aikaikkuna: Päivät 11-13
|
Kliininen opiaattien vieroitusasteikko (COWS) on 11 kohdan asteikko, joka on suunniteltu kliinikon antamiseen.
Tätä työkalua voidaan käyttää sekä sairaala- että avohoidossa opiaattien vieroitusoireiden yleisten merkkien ja oireiden arvioimiseen ja näiden oireiden seuraamiseen ajan mittaan.
Täydellisen asteikon yhteenlaskettua pistemäärää voidaan käyttää auttamaan kliinikoita määrittämään opiaattivieroitusvaiheen tai vakavuuden ja arvioimaan fyysisen opioidiriippuvuuden tason.
11 kohteen yhteissumma on pisteytetty.
Pisteet: 5-1 2 = lievä; 1 3-24 = kohtalainen; 25-36 = kohtalaisen vaikea; yli 36 = vaikea vieroitus
|
Päivät 11-13
|
|
Bond-Laderin visuaalisen analogisen asteikon (VAS) arviointi
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 3 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1–10 ja 72 tuntia viimeisen annoksen jälkeen
|
Bond-Laderin visuaalinen analoginen asteikko (VAS) koostuu 16 bipolaarisesta, itsearvioinnista, 101 pisteen (0-100) asteikosta vastakkaisten adjektiivien välillä.
Tämä VAS on mukautettu tietokoneistettuun arviointiin.
Koehenkilön oli ilmoitettava, miltä heistä tuntui arvioinnin aikana.
Kohde asetti hiiren kohdistimen pienen pystysuoran laatikon ("liukusäätimen") päälle ja napsautti sitä siirtääkseen sitä vasemmalle tai oikealle vaakaviivalla.
Rekisteröidäkseen vastauksen koehenkilön piti painaa "OK"-painiketta, joka ilmestyi vaakaviivan alapuolelle.
|
Ennen annosta ja 3 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1–10 ja 72 tuntia viimeisen annoksen jälkeen
|
|
Pupillometria
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 2, 4, 6 ja 8 tuntia annoksen jälkeen päivästä 2 päivään 9 ja päivästä 10 päivään 13
|
Pupillometriaa käytettiin objektiivisena fysiologisena PD-mittana, koska se on sentraalisen opioiditoiminnan herkkä mitta ja näyttää olevan vastustuskykyinen toleranssin kehittymiselle toistuvan annostelun yhteydessä.
Pupillin halkaisijan mittaamiseen käytettiin elektronista pupillometriä.
Laskennassa käytettiin kehyssarjan tietoja, ja lopullinen näyttö näytti pupillikoon painotetun keskiarvon ja keskihajonnan.
Mittaukset kerättiin mesoopisissa valaistusolosuhteissa.
|
Ennen annosta ja 2, 4, 6 ja 8 tuntia annoksen jälkeen päivästä 2 päivään 9 ja päivästä 10 päivään 13
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Kipu
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Ääreishermoston sairaudet
- Hermosärky
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Keskushermostoa lamaavat aineet
- Ääreishermoston aineet
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Analgeetit, ei-huumeet
- Analgeetit, opioidit
- Huumausaineet
- Hengityselinten aineet
- Yskänlääkkeitä
- Metadoni
- D-metadoni
Muut tutkimustunnusnumerot
- REL-1017-112
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .