Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika vícenásobných vzestupných dávek REL-1017 (d-methadon)

Jednalo se o jednocentrickou studii fáze 1 prováděnou na zdravých mužských a ženských subjektech za účelem zjištění bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky opakovaných dávek (25 mg, 50 mg a 75 mg jednou denně) d-methadonu po dobu 10 dnů. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii na sekvenčních kohortách zdravých subjektů. Subjekty se účastnily studie po dobu přibližně 7 týdnů. Vhodní jedinci byli randomizováni do 30 dnů od screeningu. Z 8 subjektů v každé kohortě dostali 2 subjekty placebo a 6 subjektů dostalo d-methadon. Délka dávkování zajistila dosažení ustálených plazmatických koncentrací.

Studie s jednou stoupající dávkou, kterou dříve provedla společnost Relmada Therapeutics, Inc., prokázala, že maximální tolerovaná jednotlivá dávka perorálního d-methadonu u zdravých subjektů dosud neléčených opiáty byla 150 mg. Jednotlivé dávky d-methadonu se jevily jako bezpečné, bez známek respirační deprese nebo klinicky významného prodloužení QTc a minimálními subjektivními farmakodynamickými (PD) účinky.

Následující hodnocení a postupy zajistily bezpečnost subjektů během studie:

• kontinuální srdeční telemetrie po dobu 8 hodin po podání dávky, aby se detekovaly jakékoli potenciální srdeční problémy
• kontinuální monitorování pulzní oxymetrie po dobu 8 hodin po podání dávky, aby se zjistila jakákoli potenciální respirační tíseň
• přítomnost bezpečnostního katétru pro podání záchranné medikace (naloxon), je-li to nutné

Následující příznaky toxicity opioidů byly považovány za zvláště zajímavé:

• trvalá respirační deprese, která vede k saturaci kyslíku pod 92 %
• Prodloužení QTc (>500 ms nebo >70 ms nad výchozí hodnotou)
• vleklou nevolnost a zvracení
• jakákoli AE, kterou výzkumník považoval za dávku omezující, Analýza bezpečnosti Parametry bezpečnosti a snášenlivosti byly uvedeny podle léčby a subjektu a zobrazeny v souhrnných tabulkách pomocí deskriptivní statistiky. Původní termíny používané k identifikaci AE byly kódovány pomocí Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verze 17.1. Počet a procento subjektů s AE vyvolanými léčbou (TEAE) byly shrnuty podle třídy orgánových systémů, preferovaného termínu a léčby a pro každou léčbu podle maximální intenzity a maximálního vztahu ke studované léčbě.

Popisné statistiky vitálních funkcí byly vypočteny a prezentovány pro každý časový bod podle léčebné skupiny (absolutní hodnoty a změna od výchozí hodnoty). Výsledky bezpečnostního EKG byly shrnuty pomocí deskriptivní statistiky; četnosti (čísla a procenta) byly vypočteny pro celkové hodnocení podle plánovaného času a léčebné skupiny. Laboratorní data byla shrnuta podle typu testu a plánované návštěvy. Popisné statistiky a počet subjektů s výsledky laboratorních testů pod, v rámci a nad normálním rozmezím byly uvedeny do tabulky podle plánovaného času. Abnormální nálezy v laboratorních datech byly uvedeny s příznakem pro klinickou významnost. Abnormality v anamnéze byly kódovány podle termínů MedDRA a uvedeny. Byly také uvedeny abnormality fyzikálního vyšetření. Údaje shromážděné z C-SSRS byly klasifikovány do kategorií Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA) a byly uvedeny. Ke shrnutí celkového skóre z dotazníku COWS podle léčebné skupiny byly použity tabulky četností. Původní doslovné výrazy pro souběžně podávané léky byly zakódovány do lékové třídy a preferovaného termínu. Tyto údaje byly uvedeny.

Farmakokinetická analýza PK parametry pro d-methadon stanovené nekompartmentální analýzou byly shrnuty podle dávky. Byly vytvořeny grafy koncentrace (lineární a log-lineární) v závislosti na čase. Popisné statistiky byly vypočteny podle dávky a časového bodu pro všechny koncentrace d-methadonu. Koncentrace pod limitem kvantifikace (BLQ) byly analyzovány podle plánu statistické analýzy (SAP). Koncentrace l-methadonu byly analyzovány pouze v případě, že většina hodnot nebyla BLQ.

Pro výpočet PK parametrů byla data koncentrace-čas zpracována následovně: BLQ koncentrace před první kvantifikovatelnou koncentrací byly nastaveny na nulu; Koncentrace BLQ po první kvantifikovatelné koncentraci byly považovány za chybějící; doby odběru vzorků před dávkou vzhledem k dávkování byly nastaveny na nulu. Popisné statistiky byly vypočteny podle dávky. Dávková úměrnost Cmax a AUC byla hodnocena Hummelovou metodou. Tmax a t½ pro různé dávky byly porovnány pomocí Kruskal-Wallisova testu.

Farmakodynamická analýza PD data v každém časovém bodě byla shrnuta pomocí deskriptivní statistiky a prezentována graficky (podle potřeby). Odvozené koncové body byly shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Pupilometrická konstrikce byla uvedena a seskupena podle léčené skupiny a subjektu s popisnou statistikou pro změny od výchozí hodnoty pro různé časové body.

Holterova EKG analýza (kardiodynamická analýza) Analýza Holterova EKG dat byla provedena pomocí SAS®. Průměr ze 3 časových bodů před podáním dávky v den 1 byl použit jako výchozí hodnota pro všechny časové body po podání dávky. Srdeční frekvence a intervaly PR, QRS, QT a QTcF shromážděné od všech randomizovaných subjektů byly uvedeny ve výpisech dat se stejnou přesností jako v databázi. Seznamy dat byly seřazeny podle léčby, čísla subjektu, dne a časového bodu. U každého subjektu byly poskytnuty absolutní hodnoty i hodnoty změny od výchozího stavu.