術後下肢創傷治癒における分別二酸化炭素療法の安全性と有効性の評価

背景と意義

人口の高齢化に伴い、皮膚悪性腫瘍の有病率は、罹患率と経済的コストの面で大きな負担をもたらし続けています。 非黒色腫皮膚がん、すなわち扁平上皮がん (SCC) および基底細胞がん (BCC) の 540 万の新しい症例が毎年診断されていると推定されています。 皮膚がんの発生率が増加するにつれて、術後の下肢創傷の有病率も増加します。 疫学的研究では一貫して、BCC の 10% と SCC の 20% が男性と女性の両方の下肢に発生し、悪性黒色腫症例の大部分が女性の脚に発生することがわかっています。 下肢潰瘍は、黒色腫、BCC および SCC 治療の一般的な術後合併症であり、患者の生活の質に悪影響を及ぼし、コストを増加させることにより、過度のヘルスケア負担を課します。 最近の報告によると、下肢潰瘍には患者 1 人あたり年間 10,000 ドルの費用がかかり、患者はしばしば社会的孤立とうつ病を報告しているため、下肢の傷を治癒するための改善された治療プロトコルが不可欠になっています。

急性損傷の後、通常の創傷治癒は通常 4 週間以内に完了し、凝固、炎症、肉芽組織の形成、リモデリングまたは瘢痕形成の 4 つの段階に分けることができます。 凝固および炎症の最初のステップには、凝固カスケードの活性化による出血の抑制、血小板由来増殖因子およびトランスフォーミング増殖因子βなどの増殖因子およびサイトカインの放出、ならびにマクロファージおよび線維芽細胞の動員が含まれます。 これにより、新しい組織のために創傷部位を準備しながら、異物や細菌の除去が容易になります。 約 5 ～ 7 日で、炎症誘発性細胞のアポトーシスを介して炎症が治まり、続いて真皮および表皮細胞の創傷床への移動による肉芽組織の形成が続きます。 肉芽組織は、血管新生 (新しい血管の増殖) によって供給される高い代謝要求を持っています。 血管新生は、血管内皮増殖因子や線維芽細胞増殖因子 2 などのいくつかの因子の放出を刺激する急性組織損傷時の局所的な低酸素により発生します。最後に、マトリックスのリモデリングと瘢痕形成により、コラーゲンを含む細胞外マトリックスを置き換えることにより、主に正常な表皮が回復します。 III から主にコラーゲン I および筋線維芽細胞が組織収縮を誘発しました。

下肢潰瘍は、他の身体部位と比較して感染リスクの増加を示し、適切な局所皮膚の欠如と組織の血管分布の不足により、外科的閉鎖の影響を受けることはめったにありません。 その結果、これらの欠陥の多くは、二次意図治癒 (SIH) によって治癒することができます。下肢は、この解剖学的部位の創傷治癒を損なう灌流不足と血管減少症に苦しんでいます。 したがって、下肢の手術後の傷は、4 週間以内に治癒せず、8 週間以内に改善の兆候が見られない傷として定義される慢性創傷に変わることがよくあります。 この長引く治癒過程は、医療システムの資源を枯渇させ、患者を重大な不快感および苦痛にさらす。 患者から報告される主な問題には、痛み、不動、睡眠障害、エネルギー不足、仕事や余暇活動の制限、心配、欲求不満、自尊心の欠如などがあります。 下肢潰瘍を第 2 の目的で治癒させることに関連する問題を考えると、潰瘍の治癒を改善する戦略は有益であり、患者の生活の質を改善し、さらなる合併症を防ぎます。

CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA) などの切除フラクショナル二酸化炭素レーザーは、表皮と真皮を同時に治療するための正確な分割ビーム パターンを提供するマルチ深度パルス技術を提供します。 この精密技術は、表面および深部のアブレーションおよび凝固の領域を作成し、いくつかの組織の深さでリモデリングを活性化します。 CO2RE® は FDA に承認されており、手術後の瘢痕治療で有効性が実証されていますが、急性の下肢潰瘍では研究されていません。

創傷に対する AFL の使用は新しいものですが、下肢の外科的創傷の治癒を促進する効果的な介入である可能性を示唆する十分な研究が報告されています。 AFL は、以前に完全切除型デバイスで達成できたよりも深い皮膚深さに到達できる微細な傷を作成し、隣接する未治療の皮膚は迅速な治癒を促進する可能性があります。 AFL で処理された正常な皮膚の組織病理学的研究は、成長因子とサイトカインの放出、熱ショックタンパク質とマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の動態の変化を示しています。 3D ヒト器官型全層皮膚モデルでは、二酸化炭素 AF 療法により、マトリックス メタロプロテイナーゼの発現が低下し、炎症誘発性サイトカインがダウンレギュレーションされました。 したがって、二酸化炭素 AFL は、従来の非切除レーザー技術よりも大きな利点を提供する可能性があります。

モース手術

BCC および SCC の治療は、多くの場合外科的です。 モース顕微鏡手術 (MMS) は、皮膚がん細胞を除去する外科的処置です。 目に見えるがん組織がすべて取り除かれたら、組織を顕微鏡で調べて、組織の縁にがん細胞が存在するかどうかを評価します。 これにより、外科医はすべてのがんが切除されたかどうかを判断できます。 標本を検査した後、組織の複数の薄い切片が傷の周囲から取り除かれ、顕微鏡で検査されます。 異常細胞が残っている場合は、さらに組織を切除する必要があります。 このプロセスは、がん細胞がなくなるまで続けられます。 この技術は、正常組織の最大量の保存と完全な癌切除の病理学的確認を可能にします。 MMS は、再発のリスクが高い場合、皮膚がんが鼻や下肢などの敏感な領域にある場合、またはがんが攻撃的なサブタイプである場合に使用されます。 MMS の合併症には、感染、肥厚性瘢痕形成、過肉芽組織、および 7 か月まで持続する潰瘍をもたらす可能性がある創傷治癒障害が含まれます。

革新

このプロジェクトは、AFL の使用が術後潰瘍の治療に安全かつ有効であるという非常に革新的な仮説を検証します。 このレーザー技術は、下肢の傷跡の治療に有効であることが実証されていますが、潰瘍では十分に評価されていません。 フラクショナル テクノロジーによって引き起こされる損傷の独特なパターンにより、潰瘍付近の健康な組織が保護されるため、このテクノロジーの使用は、以前に潰瘍の治療に使用されていた従来の非切除レーザーや低レベル光システムと比較して、大きな利点を示す可能性があります。 .

提案された研究は非常に斬新ですが、提案されたプロトコルの実現可能性は、フラクショナル二酸化炭素レーザーが瘢痕関連の創傷および下肢の外傷後創傷の創傷治癒を改善することが示されているという事実によって裏付けられています。 このデータに基づいて、アブレーションフラクショナル二酸化炭素レーザーで急性下肢潰瘍を治療すると、皮膚手術の結果として発生する下肢潰瘍の治癒時間が改善されることが期待されます。 この作業は、アブレーション フラクショナル レーザーを使用して下肢の体の再生能力をサポートし、患者の生活の質を改善し、医療資源を節約することにつながる可能性があります。 したがって、研究者らは、皮膚手術後の切除フラクショナル レーザー治療療法は、下肢の創傷に対する安全で効果的な治療法であるという仮説を立てています。

提案された仮説の新規性に加えて、私たちの研究は、以前は二酸化炭素レーザー技術と組み合わせられていなかった潰瘍治癒の判断における技術革新の恩恵を受けています。

予備調査

創傷における二酸化炭素 AFL の利用に関する最初の報告は、Schumaker らによるものでした。 アル 2012 年。 彼らの報告では、彼らは、爆傷に関連する複数の外傷性瘢痕に対して 10.6 um の二酸化炭素 AFL システムで治療された 3 人の患者について説明しています。 ちなみに、彼らは、治療部位の慢性創傷が最初の治療から2週間以内に解消したことを指摘しました. フィリップスら。 al は、外傷後下肢潰瘍のある高齢者でも同様の結果を観察しました。 彼らの報告では、二酸化炭素 AFL 療法による単回治療の 3 週間後に、下肢の慢性潰瘍が 60% 以上消失したことが示されました。 最近ではクラコウスキーら。 al は、パルスエネルギー 50 mJ、治療密度 5% の CO2 AFL による治療後、小児患者の 2 つの慢性創傷が 2 か月までにほぼ完全に消失したことを示しました。

下肢と同様に、鼻で行われる MMS は、2 回目の意図によって治癒することがある場合があり、そのため治癒が長引く傾向があります。 私たちの予備研究は、これらの傷に対する二酸化炭素 AFL の影響を示しています。 鼻翼に MMS を投与された 2 人の患者が研究されました。 1 人の患者は術後の傷に二酸化炭素 AFL 療法を受けていましたが、もう 1 人の患者はそうではありませんでした。 3 週間後、患者の術後の傷を評価しました。 レーザー治療を受けた患者は傷の完全な上皮化を示しましたが、治療を受けなかった患者の上皮化は不完全でした。 これらの結果は、二酸化炭素 AFL が下肢の潰瘍に対する安全で有効な治療法である可能性があるという仮説を示唆しています。

デザイン：

私たちの研究は、術後の下肢創傷治癒における分割二酸化炭素療法の有効性を評価する前向き二重盲検無作為化プラセボ対照試験です。 この研究は、分析と出版のための提出を含め、2018 年 9 月から 2020 年 11 月まで行われます。 48人の患者のコホートが募集されます。 適格基準には、18 歳以上の患者、Saint Louis University Dermatology Des Peres の Mohs Micrographic Surgery の結果として下肢に傷がある患者、および直径 5mm を超える術後の傷がある患者が含まれます。 患者は、インフォームド コンセントを理解し、治療のためにオフィスに来ることをいとわず、治療後の指示に従うことができなければなりません。 除外基準には、妊娠、免疫抑制、制御されていない糖尿病 (過去 3 か月で A1c が 7% を超えると定義)、末梢血管疾患、静脈不全、またはレーザー治療を希望しない/受けられないことが含まれます。

インフォームドコンセントが得られた後、モース手術の日にスクリーニング訪問が行われ、患者の適格性が決定されます。 次に、コンピューターソフトウェアを介して、患者を治療群または対照群に 1:1 で無作為に割り付けます。 片方の腕は、創傷基部で術後すぐに二酸化炭素 AFL を受けます。 コントロールとして機能する 2 番目の腕は、偽のレーザー治療を受けます。 両方の患者は、創傷に塗布されるワセリン、創傷を覆うためのテルファ片、および包帯を固定するための紙テープを含む、同一の術後創傷ケアの指示を与えられます. さらに、患者は入浴や傷口への他の製品の塗布を避けるようにアドバイスされます。 患者には、術後の創傷に関する観察を記録し、有害事象を記録するために日記が与えられます。

盲目

この研究では、レーザー治療または偽治療を行う臨床医である盲検化されていないチームのメンバーが1人いるため、データ収集には関与しませんが、私たちの機関でIRBプロトコルに従って有害事象を報告する責任があります. 研究チームメンバーの他のメンバーは、患者グループの割り当てを知らされず、研究チームのこれらのメンバーは、その後の訪問でデータを収集します（以下を参照）。 さらに、患者は治療グループに対して盲検化されます。 これは、患者を盲目にする安全メガネを患者に着用させ、手術による創傷部位にまだ麻酔をかけることによって達成されます。 データ収集は、治療グループを知らされていない別の研究チームのメンバーによって行われます。

患者の訪問とデータ収集

患者は4回の個別の訪問で見られます。 これには、ベースラインの訪問と、安全性と有効性のエンドポイントを監視するための 4 週間ごと (術後 4、8、12 週間) が含まれます。 患者の最初の訪問には、適格性のための術前スクリーニング、インフォームドコンセント手順、および過去の病歴と身体検査の記録が含まれます。 患者が適格であると見なされ、登録され、署名されたインフォームド コンセントが得られると、二酸化炭素 AFL 療法または偽レーザー療法のいずれかに無作為に割り付けられます。 患者がモース手術を受けて潰瘍ができた後 (典型的にはモース手術後に形成される欠損)、患者は二酸化炭素レーザーまたは偽レーザー療法のいずれかを受けます。

調査員は、完全な治癒の有無、傷の温度、デジタル写真、生活の質、および有害事象を訪問ごとに調べます。 治癒は、認可された研究チームのメンバーの 1 人によって決定され、痂皮/痂皮がない場合の完全な上皮化によって定義されます。 傷の温度は、非侵襲的な赤外線サーモグラフィ カメラで記録されます。 デジタル写真は、毎回の訪問で同じ距離と角度を保証するアタッチメントを備えたカメラで撮影されます。 生活の質は、ED-5Qアンケートによって決定されます。 有害事象は、口述履歴と患者の日記のレビューを引き出すことによって記録されます。 有害事象は、特定の結果の有無として記録されます。 患者が直接質問される結果には、痂皮形成（うろこ状または肥厚した瘢痕）、腫れ、灼熱感、治療部位の乾燥症、治療部位の掻痒、感染、出血、肥厚性またはケロイド瘢痕、火傷、または治療部位の色の変化が含まれます。 . これらのデータポイントは、訪問ごとに収集され、治療グループを知らされていない研究チームのメンバーによって判断されます. このメンバーは、認可された研究チームのメンバーになります。

プラセボ治療は、レーザー システムを患者の創傷部位ではなく床に向けることで構成されます。 患者は安全メガネを着用し、手術による傷口にはまだ麻酔がかけられているため、治療を受けているかどうかはわかりません。 このグループは、研究の治療群に対する対照群として機能します。