Evaluering av sikkerheten og effekten av fraksjonert karbondioksidterapi ved postoperativ sårheling i nedre ekstremiteter

Bakgrunn og betydning

Med en aldrende befolkning fortsetter forekomsten av kutane maligniteter å utgjøre en betydelig byrde når det gjelder sykelighet og økonomiske kostnader. Det er anslått at 5,4 millioner nye tilfeller av ikke-melanom hudkreft, dvs. plateepitelkarsinom (SCC) og basalcellekarsinom (BCC), diagnostiseres hvert år. Etter hvert som forekomsten av hudkreft øker, øker også forekomsten av postoperative sår i nedre ekstremiteter. Epidemiologiske studier finner konsekvent at opptil 10 % av BCC og 20 % av SCC forekommer på underekstremiteten hos både menn og kvinner, og den største delen av maligne melanomtilfeller forekommer på bena til kvinner. Sår i nedre ekstremiteter er en vanlig postoperativ komplikasjon av melanom-, BCC- og SCC-behandling, og påfører en unødig helsebelastning ved å påvirke pasientens livskvalitet negativt og øke kostnadene. Nyere rapporter tyder på at sår i nedre ekstremiteter koster $ 10 000 per pasient per år, og pasienter rapporterte ofte sosial isolasjon og depresjon, noe som gjorde en forbedret behandlingsprotokoll for å helbrede sår i nedre ekstremiteter avgjørende.

Etter en akutt skade er normal sårheling vanligvis fullført innen fire uker og kan deles inn i 4 faser: koagulasjon, betennelse, formulering av granulasjonsvev og remodellering eller arrdannelse. De første trinnene av koagulasjon og inflammasjon involverer hemming av blødning gjennom aktivering av koagulasjonskaskaden, frigjøring av vekstfaktorer og cytokiner som blodplateavledet vekstfaktor og transformerende vekstfaktor β, og rekruttering av makrofager og fibroblaster. Dette letter fjerning av fremmedlegemer og bakterier samtidig som sårstedet forberedes for nytt vev. Omtrent 5-7 dager avtar betennelsen via apoptose av proinflammatoriske celler etterfulgt av dannelse av granulasjonsvev gjennom migrering av hud- og epidermale celler til sårbunnen. Granulasjonsvev har et høyt metabolsk behov som leveres av angiogenese (spredning av nye blodårer). Angiogenese oppstår på grunn av lokal hypoksi under akutt vevsskade som stimulerer frigjøring av flere faktorer som vaskulær endotelial vekstfaktor og fibroblastvekstfaktor 2. Til slutt resulterer matriseremodellering og arrdannelse i gjenoppretting av primært normal epidermis ved å erstatte den ekstracellulære matrisen som inneholder kollagen III til primært kollagen I og myofibroblastindusert vevskontraksjon.

Sår i nedre ekstremiteter viser økt infeksjonsrisiko sammenlignet med andre kroppssteder, og er sjelden mottakelige for kirurgisk lukking på grunn av mangel på passende lokal hud og dårlig vevvaskularitet. Som et resultat får mange av disse defektene lov til å leges via sekundær intensjonsheling (SIH). Underekstremiteten lider av dårlig perfusjon og hypovaskularitet, som begge svekker sårheling på dette anatomiske stedet. Derfor konverteres postkirurgiske sår på underekstremitetene ofte til kroniske sår, definert som sår som ikke gror innen fire uker og ikke viser tegn til bedring innen åtte uker. Dette langvarige helbredelseskurset tapper det medisinske systemet for ressurser og utsetter pasienten for betydelig ubehag og nød. De største problemene rapportert fra pasienter inkluderer smerter, immobilitet, søvnforstyrrelser, mangel på energi, begrensninger i arbeid og fritidsaktiviteter, bekymring, frustrasjon og mangel på selvtillit. Gitt problemene forbundet med å la sår i nedre ekstremiteter gro etter andre hensikter, vil strategier som forbedrer sårheling være fordelaktige, forbedre pasientens livskvalitet og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Ablative fraksjonerte karbondioksidlasere, som CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), tilbyr en multi-depth pulsteknologi som leverer et presist fraksjonert strålemønster for å behandle epidermis og dermis samtidig. Denne presisjonsteknologien skaper områder med overfladisk og dyp ablasjon og koagulasjon for å aktivere remodellering på flere vevsdybder. CO2RE® er FDA-godkjent og har vist effekt ved postkirurgisk arrbehandling, selv om den ikke er studert ved akutte sår i nedre ekstremiteter.

Selv om bruken av AFL-er for sår er ny, er det nok rapporterte studier som tyder på at det kan være en effektiv intervensjon for å lette helbredelsen av operasjonssår i nedre ekstremiteter. AFL-er skaper mikroskopiske sår som kan nå større dermale dybder enn tidligere oppnådd med fullstendig ablative enheter, og tilstøtende ubehandlet hud kan lette rask tilheling. Histopatologiske studier av normal hud behandlet med AFL viser endret kinetikk av vekstfaktor og cytokinfrigjøring, ekspresjon av varmesjokkproteiner og matrisemetalloproteinaser. I 3D humane organotypiske hudmodeller i full tykkelse, resulterte karbondioksid AF-terapi i redusert ekspresjon av matrisemetalloproteinaser og nedregulering av pro-inflammatoriske cytokiner. Derfor kan karbondioksid AFL tilby betydelige fordeler i forhold til tradisjonelle ikke-ablative laserteknologier.

Mohs kirurgi

Behandlingen for BCC og SCC er ofte kirurgisk. Mohs Micrographic Surgery (MMS) er en kirurgisk prosedyre der hudkreftceller fjernes. Når alt synlig kreftvev er fjernet, undersøkes vevet under et mikroskop for å evaluere forekomsten av kreftceller ved vevskantene. Dette lar kirurgen avgjøre om all kreften er fjernet. Etter å ha undersøkt prøven, fjernes flere tynne seksjoner av vev rundt kantene på såret og deretter undersøkes under et mikroskop. Hvis unormale celler forblir, er ytterligere vevseksjon nødvendig. Denne prosessen fortsetter til ingen kreftceller er igjen. Denne teknikken gir mulighet for bevaring av maksimal mengde normalt vev og patologisk bekreftelse av fullstendig krefteksisjon. MMS brukes når det er høy risiko for tilbakefall, når hudkreften er lokalisert i et følsomt område som nesen eller nedre ekstremiteter, eller kreften er en aggressiv subtype. Komplikasjoner av MMS inkluderer infeksjon, hypertrofisk arrdannelse, hypergranulasjonsvev og svekket sårheling som kan føre til at sår vedvarer i opptil 7 måneder.

Innovasjon

Dette prosjektet tester den svært innovative hypotesen om at bruk av AFL er både trygt og effektivt for behandling av post-kirurgiske sår. Denne laserteknologien har vist effekt for behandling av arr i nedre ekstremiteter, men har ikke blitt tilstrekkelig evaluert ved sår. På grunn av et unikt skademønster indusert av fraksjonsteknologi der friskt vev i nærheten av såret blir skånet, kan bruken av denne teknologien vise betydelige fordeler sammenlignet med tradisjonelle ikke-ablative lasere og lavnivålyssystemer som tidligere ble brukt til å behandle sår .

Selv om vår foreslåtte studie er svært ny, støttes gjennomførbarheten av vår foreslåtte protokoll av det faktum at den fraksjonerte karbondioksidlaseren har vist seg å forbedre sårheling i arrrelaterte sår og i posttraumatiske sår i underekstremiteten. Basert på disse dataene forventes behandling av akutte underekstremitetssår med ablativ fraksjonert karbondioksidlaser å forbedre tilhelingstiden i underekstremitetssår som oppstår som et resultat av kutan kirurgi. Dette arbeidet kan føre til bruk av ablativ fraksjonell laser for å støtte kroppens regenererende kapasitet på underekstremiteten, forbedre pasientens livskvalitet og spare helseressurser. Etterforskerne antar derfor at ablativ fraksjonell laserbehandlingsterapi etter kutan kirurgi er en sikker og effektiv behandling for sår i nedre ekstremiteter.

I tillegg til nyheten i vår foreslåtte hypotese, drar studien vår nytte av teknisk innovasjon for å bedømme sårheling, som tidligere ikke har vært kombinert med karbondioksidlaserteknologi.

Forstudier

Den første rapporten om karbondioksid AFL-utnyttelse i sår var av Schumaker et. al i 2012. I rapporten beskrev de tre pasienter behandlet med et 10,6-um karbondioksid AFL-system for flere traumatiske arr relatert til eksplosjonsskade. De bemerket forresten at kroniske sår på behandlingsstedene forsvant innen 2 uker etter den første behandlingen. Phillips et. al observerte lignende resultater hos eldre personer med posttraumatiske sår i nedre ekstremiteter. Rapporten deres viste mer enn 60 % oppløsning av kroniske nedre ekstremitetssår 3 uker etter en enkelt behandling med karbondioksid AFL-behandling. Senest Krakowski et. al demonstrerte nesten fullstendig oppløsning av to kroniske sår med to måneder hos pediatriske pasienter etter behandling med CO2 AFL ved en pulsenergi på 50 mJ og behandlingstetthet på 5 %.

MMS utført på nesen, i likhet med underekstremitetene, får av og til lov til å leges med andre hensikter og kan dermed være disponert for langvarig tilheling. Våre foreløpige studier viser effekten av karbondioksid AFL på disse sårene. To pasienter som fikk MMS på nasal ala ble studert. En pasient fikk karbondioksid AFL-behandling på sitt postoperative sår mens den andre ikke fikk det. Etter tre uker ble pasientens postoperative sår vurdert. Pasienten som fikk laserterapi hadde fullstendig epitelisering av såret, mens pasienten uten behandling hadde ufullstendig epitelisering. Disse resultatene antyder hypotesen om at karbondioksid AFL kan være en sikker, effektiv behandling for sår i underekstremiteten.

Design:

Vår studie er en prospektiv, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie som evaluerer effekten av fraksjonert karbondioksidbehandling ved postoperativ sårheling i nedre ekstremiteter. Denne studien, inkludert analyse og innsending for publisering, vil finne sted fra september 2018 til november 2020. En kohort på 48 pasienter skal rekrutteres. Kvalifikasjonskriterier vil inkludere pasienter eldre enn 18 år, de med et sår i nedre ekstremiteter som et resultat av Mohs Micrographic Surgery ved Saint Louis University Dermatology Des Peres, og et postoperativt sår som er større enn 5 mm i diameter. Pasienter må være i stand til å forstå det informerte samtykket, være villige til å komme til kontoret for behandlinger og være i stand til å følge instruksjoner etter behandling. Eksklusjonskriterier vil inkludere graviditet, immunsuppresjon, ukontrollert diabetes (definert som >7 % A1c de siste 3 månedene), perifer vaskulær sykdom, venøs insuffisiens eller ikke ønske om/ute av stand til å gjennomgå laserterapi.

Etter at informert samtykke er innhentet, vil et screeningbesøk bli utført på deres Mohs-operasjonsdag og pasientens kvalifisering vil bli bestemt. Deretter vil pasienter bli randomisert 1:1 til en behandlings- eller kontrollgruppe via dataprogramvare. En arm vil motta karbondioksid AFL umiddelbart postoperativt på sårbasen. Den andre armen, som skal tjene som kontroll, vil få falsk laserterapi. Begge pasientene vil få identiske instruksjoner for postoperativ sårbehandling, inkludert vaselin påført såret, et stykke telfa for å overlegge såret, og papirtape for å feste bandasjen. I tillegg vil pasienter bli bedt om å unngå bad og påføring av andre produkter på såret. Pasienter vil få en dagbok for å registrere observasjoner om deres postoperative sår og for å notere eventuelle uønskede hendelser.

Blinding

Det vil være ett ublindet medlem av teamet i denne studien som vil være klinikeren som utfører laserterapi eller falsk terapi, som derfor ikke vil være involvert i noen datainnsamling, men vil være ansvarlig for å rapportere eventuelle uønskede hendelser i henhold til IRB-protokoller ved vår institusjon . Andre medlemmer av forskerteammedlemmet vil bli blindet for pasientgruppetildeling, og disse medlemmene av forskerteamet vil samle inn data (se nedenfor) ved påfølgende besøk. I tillegg vil pasienter bli blindet for behandlingsgruppen. Dette oppnås ved å la pasientene bruke vernebriller som blinder dem og at sårstedet fortsatt er bedøvet etter operasjonen. Datainnsamlingen vil bli gjort av et eget forskerteam som er blindet for behandlingsgruppene.

Pasientbesøk og datainnsamling

Pasientene vil bli sett ved 4 separate besøk. Dette vil inkludere baseline-besøket og hver 4. uke for å overvåke endepunkter for sikkerhet og effekt (4, 8 og 12 uker postoperativt). Pasientens første besøk vil inkludere preoperativ screening for kvalifisering, informert samtykkeprosedyre og registrering av tidligere medisinsk historie og fysisk undersøkelse. Når pasienten er ansett som kvalifisert, registrert og signert informert samtykke, vil de bli randomisert til enten karbondioksid AFL-terapi eller falsk laserterapi. Etter at pasienten har gjennomgått Mohs-operasjon med det resulterende såret (defekten som vanligvis dannes etter Mohs), vil pasienten gjennomgå enten karbondioksidlaser versus falsk laserterapi.

Etterforskerne vil se på tilstedeværelse eller fravær av fullstendig tilheling, sårtemperatur, et digitalt fotografi, livskvalitet og uønskede hendelser ved hvert besøk. Tilheling vil bli bestemt av en av de lisensierte forskningsteammedlemmene og vil bli definert ved fullstendig epitelialisering i fravær av skorpe/skorpe. Sårtemperaturen vil bli registrert med et ikke-invasivt infrarødt termografisk kamera. Et digitalt bilde vil bli tatt med et kamera som har et vedlegg som sikrer samme avstand og vinkel ved hvert besøk. Livskvalitet vil bli bestemt av ED-5Q spørreskjema. Bivirkninger vil bli registrert ved å fremkalle en muntlig anamnese og gjennomgang av pasientens dagbok. Bivirkninger vil bli registrert som tilstedeværelse av fravær av spesifikke utfall. Utfall som pasientene vil bli direkte spurt om inkluderer: skorpedannelse (skjellet eller fortykket arr), hevelse, brennende følelse, xerose på behandlingsstedet, kløe på behandlingsstedet, infeksjon, blødning, hypertrofisk eller keloid arrdannelse, brannskader eller fargeendringer på behandlingsstedet . Disse datapunktene vil bli samlet inn ved hvert besøk, og bedømt av et medlem av forskerteamet som er blindet for behandlingsgruppen. Dette medlemmet vil være et lisensiert forskningsteammedlem.

Placebobehandling vil bestå i å rette lasersystemet mot gulvet i stedet for pasientens sårsted. Pasientene vil bruke vernebriller og vil ha sårstedet fortsatt bedøvet etter operasjonen og derfor uvitende om de får terapi. Denne gruppen vil fungere som kontrollgruppe til behandlingsarmen i studien.