A frakcionált szén-dioxid-terápia biztonságosságának és hatékonyságának értékelése a posztoperatív alsó végtagi sebgyógyulásban

Háttér és jelentősége

A népesség elöregedésével a bőr rosszindulatú daganatai továbbra is jelentős terhet jelentenek a megbetegedések és a gazdasági költségek tekintetében. Becslések szerint évente 5,4 millió új esetet diagnosztizálnak nem melanómás bőrrákban, azaz laphámsejtes karcinómában (SCC) és bazálsejtes karcinómában (BCC). A bőrrák előfordulásának növekedésével a posztoperatív alsó végtagi sebek gyakorisága is nő. Epidemiológiai vizsgálatok következetesen azt találták, hogy a BCC akár 10%-a és a SCC 20%-a férfiaknál és nőknél egyaránt az alsó végtagokon fordul elő, és a rosszindulatú melanoma esetek legnagyobb része a nők lábain fordul elő. Az alsó végtagi fekélyek a melanoma, a BCC és az SCC kezelések gyakori posztoperatív szövődményei, és indokolatlan egészségügyi terhet jelentenek azáltal, hogy negatívan befolyásolják a betegek életminőségét és növelik a költségeket. A legújabb jelentések azt sugallják, hogy az alsó végtagi fekélyek évente 10 000 dollárba kerülnek betegenként, és a betegek gyakran szociális elszigeteltségről és depresszióról számoltak be, így elengedhetetlen az alsó végtagi sebek gyógyulásának jobb kezelési protokollja.

Akut sérülést követően a normál sebgyógyulás általában négy héten belül befejeződik, és 4 fázisra osztható: koaguláció, gyulladás, granulációs szövet képződése és remodelling vagy hegképződés. A véralvadás és a gyulladás kezdeti lépései közé tartozik a vérzés gátlása a véralvadási kaszkád aktiválásával, a növekedési faktorok és citokinek, például a vérlemezkékből származó növekedési faktor és a transzformáló növekedési faktor β felszabadulása, valamint a makrofágok és fibroblasztok toborzása. Ez megkönnyíti az idegen testek és baktériumok eltávolítását, miközben előkészíti a seb helyét az új szövetek számára. Körülbelül 5-7 napon belül a gyulladás a proinflammatorikus sejtek apoptózisával megszűnik, majd granulációs szövet képződik a dermális és epidermális sejtvándorlás révén a sebágyba. A granulációs szövetnek nagy az anyagcsere igénye, amelyet az angiogenezis (új erek proliferációja) biztosít. Az angiogenezis az akut szövetsérülés során fellépő lokális hipoxia miatt következik be, amely számos faktor felszabadulását serkenti, mint például a vaszkuláris endothel növekedési faktor és a fibroblaszt növekedési faktor 2. Végül a mátrix átépülése és a hegképződés az elsődlegesen normális epidermisz helyreállítását eredményezi a kollagént tartalmazó extracelluláris mátrix pótlásával. III, elsősorban kollagén I és myofibroblast indukálta szöveti összehúzódást.

Az alsó végtagi fekélyek megnövekedett fertőzési kockázatot mutatnak a test többi helyéhez képest, és ritkán alkalmasak sebészeti lezárásra a megfelelő helyi bőr hiánya és a szövetek gyenge érrendszere miatt. Ennek eredményeként e hibák közül sok gyógyulhat a másodlagos szándékos gyógyuláson (SIH) keresztül. Az alsó végtag gyenge perfúziótól és hypovascularistól szenved, mindkettő rontja a sebgyógyulást ezen az anatómiai helyen. Ezért a műtét utáni sebek az alsó végtagokon gyakran krónikus sebekké alakulnak át, amelyeket olyan sebekként határoznak meg, amelyek négy héten belül nem gyógyulnak be, és nyolc héten belül nem mutatnak javulást. Ez az elhúzódó gyógyulási folyamat kimeríti az egészségügyi rendszer erőforrásait, és jelentős kényelmetlenségnek és szorongásoknak teszi ki a pácienst. A betegek által jelentett főbb problémák közé tartozik a fájdalom, a mozdulatlanság, az alvászavarok, az energiahiány, a munka és a szabadidős tevékenységek korlátai, az aggodalom, a frusztráció és az önbecsülés hiánya. Tekintettel az alsó végtagi fekélyek másodlagos gyógyulásának engedélyezésével kapcsolatos problémákra, a fekélyek gyógyulását javító stratégiák előnyösek lennének, javítva a betegek életminőségét és megelőzve a további szövődményeket.

Az ablatív frakcionált szén-dioxid lézerek, mint például a CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), többmélységű impulzustechnológiát kínálnak, amely precíz frakcionált sugármintázatot biztosít az epidermisz és a dermis egyidejű kezelésére. Ez a precíziós technológia felületes és mély ablációs és koagulációs területeket hoz létre, hogy több szövetmélységben aktiválja a remodellinget. A CO2RE® az FDA által jóváhagyott, és hatásosnak bizonyult a műtét utáni hegek kezelésében, bár akut alsó végtagi fekélyekben nem vizsgálták.

Míg az AFL-ek sebekre történő alkalmazása újszerű, elegendő tanulmány számolt be arról, hogy hatékony beavatkozás lehet az alsó végtagok műtéti sebeinek gyógyulásának elősegítésére. Az AFL-ek mikroszkopikus sebeket hoznak létre, amelyek nagyobb bőrmélységet érhetnek el, mint amit korábban teljesen ablatív eszközökkel lehetett elérni, és a szomszédos kezeletlen bőr elősegítheti a gyors gyógyulást. Az AFL-lel kezelt normál bőrön végzett hisztopatológiai vizsgálatok a növekedési faktor és a citokin felszabadulás megváltozott kinetikáját, a hősokk-fehérjék és a mátrix metalloproteinázok expresszióját mutatják. 3D humán organotipikus teljes vastagságú bőrmodellekben a szén-dioxid AF terápia a mátrix metalloproteinázok expressziójának csökkenését és a gyulladást elősegítő citokinek szabályozásának csökkenését eredményezte. Ezért a szén-dioxid AFL jelentős előnyöket kínálhat a hagyományos, nem ablatív lézeres technológiákkal szemben.

Mohs-sebészet

A BCC és SCC kezelése gyakran sebészeti. A Mohs Micrographic Surgery (MMS) olyan sebészeti eljárás, amelynek során a bőrrák sejtjeit eltávolítják. Miután az összes láthatóan rákos szövetet eltávolították, a szövetet mikroszkóp alatt megvizsgálják, hogy értékeljék a rákos sejtek jelenlétét a szövet szélein. Ez lehetővé teszi a sebész számára, hogy megállapítsa, hogy az összes rákot eltávolították-e. A minta vizsgálata után több vékony szövetmetszetet távolítanak el a seb széléről, majd mikroszkóp alatt megvizsgálják. Ha abnormális sejtek maradnak, további szövetmetszésre van szükség. Ezt a folyamatot addig folytatják, amíg nem maradnak rákos sejtek. Ez a technika lehetővé teszi a normál szövet maximális mennyiségének megőrzését és a rák teljes kimetszésének patológiás megerősítését. Az MMS-t akkor alkalmazzák, ha nagy a kiújulás kockázata, ha a bőrrák érzékeny területen, például az orrban vagy az alsó végtagokban található, vagy a rák egy agresszív altípus. Az MMS szövődményei közé tartozik a fertőzés, a hipertrófiás hegképződés, a szövetek hipergranulációja és a sebgyógyulás károsodása, ami akár 7 hónapig is fennálló fekélyeket okozhat.

Innováció

Ez a projekt azt a rendkívül innovatív hipotézist teszteli, hogy az AFL használata biztonságos és hatékony a műtét utáni fekélyek kezelésében. Ez a lézeres technológia hatékonyságát bizonyította az alsó végtagi hegek kezelésében, de fekélyeknél nem értékelték megfelelően. A frakcionált technológiával előidézett egyedi sérülésmintázatnak köszönhetően, ahol a fekély közelében lévő egészséges szövetek megkímélnek, ennek a technológiának a használata jelentős előnyökkel járhat a hagyományos, nem ablatív lézerekkel és a fekélyek kezelésére korábban használt alacsony fényerősségű rendszerekkel szemben. .

Bár javasolt vizsgálatunk rendkívül újszerű, javasolt protokollunk megvalósíthatóságát alátámasztja az a tény, hogy a frakcionált szén-dioxid lézerről kimutatták, hogy javítja a sebgyógyulást a hegekkel összefüggő sebekben és az alsó végtag poszttraumás sebeiben. Ezen adatok alapján a heveny alsó végtagi fekélyek ablatív frakcionált szén-dioxid lézerrel történő kezelése várhatóan javítja a bőrműtét következtében fellépő alsó végtagi fekélyek gyógyulási idejét. Ez a munka ablatív frakcionált lézer alkalmazásához vezethet a szervezet regenerációs képességének támogatására az alsó végtagokon, javítva a betegek életminőségét és megóvva az egészségügyi erőforrásokat. A kutatók ezért azt feltételezik, hogy a bőrműtét utáni ablatív frakcionált lézeres kezelés biztonságos és hatékony kezelés az alsó végtagi sebek kezelésére.

A felvetett hipotézisünk újdonsága mellett tanulmányunkban a fekélyek gyógyulásának megítélésében rejlő technikai innováció is hasznos, amelyet korábban nem kombináltak szén-dioxid lézertechnológiával.

Előtanulmányok

Az első jelentés a szén-dioxid AFL felhasználásáról a sebekben Schumaker et. al 2012-ben. Jelentésükben három olyan beteget írtak le, akiket 10,6 um-es szén-dioxid AFL rendszerrel kezeltek robbanásos sérüléshez kapcsolódó többszörös traumás heg miatt. Egyébként megjegyezték, hogy a krónikus sebek a kezelés helyén a kezdeti kezelést követő 2 héten belül megszűntek. Phillips et. hasonló eredményeket figyeltek meg poszttraumás alsó végtagi fekélyekben szenvedő idős egyéneknél. Jelentésük szerint a krónikus alsó végtagi fekélyek több mint 60%-os feloldódása 3 héttel egyetlen szén-dioxid AFL-kezelés után. Legutóbb Krakowski et. al kimutatta, hogy két krónikus seb csaknem teljes gyógyulása két hónappal gyermekkorú betegeknél CO2 AFL-kezelést követően 50 mJ pulzusenergiával és 5%-os kezelési sűrűséggel.

Az orron végzett MMS-ek, az alsó végtagokhoz hasonlóan, időnként másodlagos szándékkal gyógyulhatnak, így hajlamosak lehetnek a hosszan tartó gyógyulásra. Előzetes tanulmányaink bemutatják az AFL szén-dioxid hatásait ezekre a sebekre. Két beteget vizsgáltak, akik MMS-t kaptak az orrfalon. Az egyik beteg posztoperatív sebén szén-dioxid AFL-terápiát kapott, míg a másik nem. Három hét elteltével a páciens műtét utáni sebeit értékeltük. A lézeres kezelésben részesülő beteg sebének teljes, míg a nem kezelt betegnél hiányos volt a seb. Ezek az eredmények azt a hipotézist sugallják, hogy a szén-dioxid AFL biztonságos és hatékony kezelést jelenthet az alsó végtagi fekélyek kezelésére.

Tervezés:

Vizsgálatunk egy prospektív, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amely a frakcionált szén-dioxid-terápia hatékonyságát értékeli a posztoperatív alsó végtagi sebgyógyulásban. Ez a tanulmány, beleértve az elemzést és a közzétételre való benyújtást, 2018 szeptembere és 2020 novembere között zajlik majd. 48 betegből álló csoportot vesznek fel. A jogosultsági kritériumok közé tartoznak a 18 évnél idősebb betegek, azok, akiknek alsó végtagi sebei a Saint Louis University Dermatology Des Peres-ben végzett Mohs mikrografikus sebészete következtében, valamint 5 mm-nél nagyobb átmérőjű posztoperatív sebek. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a tájékozott beleegyezését, hajlandóak legyenek a rendelőbe kezelésekre jönni, és képesek legyenek követni a kezelés utáni utasításokat. A kizárási kritériumok közé tartozik a terhesség, az immunszuppresszió, a kontrollálatlan cukorbetegség (meghatározása szerint >7% A1c az elmúlt 3 hónapban), perifériás érbetegség, vénás elégtelenség vagy a lézerterápia iránti vágy/képtelenség.

A tájékozott beleegyezés megszerzése után a Mohs-műtét napján szűrővizsgálatot végeznek, és megállapítják a beteg alkalmasságát. Ezután a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják egy kezelési vagy kontrollcsoportba számítógépes szoftver segítségével. Az egyik kar a műtét után azonnal szén-dioxid AFL-t kap a seb alapjára. A második kar, amely kontrollként fog szolgálni, színlelt lézerterápiát kap. Mindkét beteg azonos posztoperatív sebkezelési utasításokat kap, beleértve a sebre felvitt vazelint, a sebet fedő telfát és a kötszer rögzítésére szolgáló papírszalagot. Ezen túlmenően a betegeknek azt tanácsolják, hogy kerüljék a fürdőzést és bármilyen más készítmény alkalmazását a sebükre. A betegek naplót kapnak, hogy rögzítsék a műtét utáni sebekkel kapcsolatos megfigyeléseket és feljegyezzék az esetleges nemkívánatos eseményeket.

Vakítás

Ebben a vizsgálatban a csapatnak egy nem vak tagja lesz, aki a lézerterápiát vagy az álterápiát végző klinikus lesz, aki ezért nem vesz részt semmilyen adatgyűjtésben, de felelős azért, hogy az intézményünkben az IRB protokollok szerint jelentse a nemkívánatos eseményeket. . A kutatócsoport többi tagja nem lesz képes a betegcsoportok kijelölésére, és a kutatócsoport ezen tagjai adatokat gyűjtenek (lásd alább) a következő látogatáskor. Ezenkívül a betegeket megvakítják a kezelési csoporttól. Ezt úgy érik el, hogy a betegek védőszemüveget viselnek, amely vakítja őket, és a seb helyét a műtét után még elaltatják. Az adatgyűjtést egy külön kutatócsoport-tag végzi, aki nem ismeri a kezelési csoportokat.

Beteglátogatások és adatgyűjtés

A betegeket 4 külön vizit alkalmával látják el. Ez magában foglalja a kiindulási vizitet és 4 hetente a biztonsági és hatásossági végpontok ellenőrzését (4, 8 és 12 héttel a műtét után). A páciens első látogatása magában foglalja a műtét előtti alkalmassági szűrést, a beleegyező eljárást, valamint a korábbi kórtörténet és fizikális vizsgálat rögzítését. Amint a pácienst alkalmasnak ítélik, beíratják és aláírják a beleegyező nyilatkozatot, véletlenszerűen besorolják szén-dioxid AFL-terápiára vagy színlelt lézerterápiára. Miután a páciens Mohs-műtéten esett át a keletkező fekéllyel (ez a hiba jellemzően a Mohs után képződik), a páciens szén-dioxid-lézeres vagy színlelt lézeres kezelésen esik át.

A vizsgálók minden látogatáskor megvizsgálják a teljes gyógyulás meglétét vagy hiányát, a seb hőmérsékletét, a digitális fényképet, az életminőséget és a nemkívánatos eseményeket. A gyógyulást az engedéllyel rendelkező kutatócsoport egyik tagja határozza meg, és teljes hámozással határozzák meg varasodás/repedés hiányában. A seb hőmérsékletét nem invazív infravörös termográfiai kamera rögzíti. Digitális fénykép készül minden látogatáskor egy olyan fényképezőgéppel, amelyhez egy rögzítés biztosítja az azonos távolságot és szöget. Az életminőséget az ED-5Q kérdőív határozza meg. A nemkívánatos eseményeket az anamnézis előhívásával és a betegnapló áttekintésével rögzítik. A nemkívánatos eseményeket konkrét kimenetel hiányaként rögzítjük. A betegeket közvetlenül megkérdezik: kéregképződés (pikkelyes vagy megvastagodott heg), duzzanat, égő érzés, xerózis a kezelés helyén, viszketés a kezelés helyén, fertőzés, vérzés, hipertrófiás vagy keloidos hegesedés, égési sérülések vagy színváltozások a kezelés helyén . Ezeket az adatpontokat minden látogatás alkalmával összegyűjtik, és a kutatócsoport egy, a kezelőcsoportra vakon lévő tagja ítéli meg. Ez a tag engedéllyel rendelkező kutatócsoport tagja lesz.

A placebo-kezelés abból áll, hogy a lézerrendszert a padlóra irányítják a beteg sebhelye helyett. A betegek védőszemüveget viselnek, és a seb helyét a műtét után is elaltatják, ezért nem tudják, hogy terápiát kapnak-e. Ez a csoport a vizsgálatban a kezelési kar kontrollcsoportjaként fog szolgálni.