Avaliação da segurança e eficácia da terapia com dióxido de carbono fracionado na cicatrização pós-operatória de feridas em membros inferiores

Antecedentes e Significado

Com o envelhecimento da população, a prevalência de malignidades cutâneas continua a representar uma carga significativa em termos de morbidade e custo econômico. Estima-se que 5,4 milhões de novos casos de câncer de pele não melanoma, ou seja, carcinoma espinocelular (CEC) e carcinoma basocelular (CBC), sejam diagnosticados a cada ano. À medida que a incidência de câncer de pele aumenta, a prevalência de feridas pós-operatórias nas extremidades inferiores também aumenta. Estudos epidemiológicos constatam consistentemente que até 10% dos CBC e 20% dos CEC ocorrem na extremidade inferior de homens e mulheres, e a maior parte dos casos de melanoma maligno ocorre nas pernas das mulheres. Úlceras de membros inferiores são uma complicação pós-operatória comum de tratamento de melanoma, BCC e SCC e impõem uma carga indevida de cuidados de saúde ao impactar negativamente a qualidade de vida do paciente e aumentar os custos. Relatórios recentes sugerem que úlceras de membros inferiores custam $ 10.000 por paciente por ano, e os pacientes frequentemente relatam isolamento social e depressão, tornando essencial um protocolo de tratamento aprimorado para curar feridas de membros inferiores.

Após uma lesão aguda, a cicatrização normal da ferida geralmente é concluída em quatro semanas e pode ser dividida em 4 fases: coagulação, inflamação, formação de tecido de granulação e remodelação ou formação de cicatriz. As etapas iniciais da coagulação e da inflamação envolvem a inibição do sangramento por meio da ativação da cascata de coagulação, liberação de fatores de crescimento e citocinas, como fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento transformador β, e recrutamento de macrófagos e fibroblastos. Isso facilita a remoção de corpos estranhos e bactérias enquanto prepara o local da ferida para o novo tecido. Em torno de 5 a 7 dias, a inflamação diminui por apoptose de células pró-inflamatórias, seguida pela formação de tecido de granulação por meio da migração de células dérmicas e epidérmicas para o leito da ferida. O tecido de granulação tem uma alta demanda metabólica que é suprida pela angiogênese (proliferação de novos vasos sanguíneos). A angiogênese ocorre devido à hipóxia local durante a lesão tecidual aguda que estimula a liberação de vários fatores, como fator de crescimento endotelial vascular e fator de crescimento fibroblástico 2. Por fim, a remodelação da matriz e a formação de cicatrizes resultam na restauração da epiderme primariamente normal, substituindo a matriz extracelular contendo colágeno III a contração tecidual induzida principalmente por colágeno I e miofibroblastos.

Úlceras de membros inferiores exibem maior risco de infecção em comparação com outros locais do corpo e raramente são passíveis de fechamento cirúrgico devido à falta de pele local adequada e pouca vascularização do tecido. Como resultado, muitos desses defeitos podem cicatrizar por meio de cicatrização por segunda intenção (SIH). A extremidade inferior sofre de má perfusão e hipovascularidade, ambas as quais prejudicam a cicatrização de feridas neste local anatômico. Portanto, as feridas pós-cirúrgicas nas extremidades inferiores frequentemente se convertem em feridas crônicas, definidas como feridas que não cicatrizam em quatro semanas e não mostram sinais de melhora em oito semanas. Este curso prolongado de cura esgota os recursos do sistema médico e sujeita o paciente a desconforto e sofrimento significativos. Os principais problemas relatados pelos pacientes incluem dor, imobilidade, distúrbios do sono, falta de energia, limitações nas atividades de trabalho e lazer, preocupação, frustração e falta de auto-estima. Dados os problemas associados a permitir que úlceras de membros inferiores cicatrizem por segunda intenção, estratégias que melhorem a cicatrização de úlceras seriam benéficas, melhorando a qualidade de vida do paciente e prevenindo complicações futuras.

Os lasers ablativos de dióxido de carbono fracionado, como o CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), oferecem uma tecnologia de pulso multiprofundidade que fornece um padrão de feixe fracionado preciso para tratar a epiderme e a derme simultaneamente. Esta tecnologia de precisão cria áreas de ablação e coagulação superficial e profunda para ativar a remodelação em várias profundidades do tecido. O CO2RE® é aprovado pela FDA e demonstrou eficácia no tratamento de cicatrizes pós-cirúrgicas, embora não tenha sido estudado em úlceras agudas de membros inferiores.

Embora o uso de AFLs para feridas seja novo, há estudos suficientes relatados para sugerir que pode ser uma intervenção eficaz para facilitar a cicatrização de feridas cirúrgicas de membros inferiores. AFLs criam feridas microscópicas que podem atingir maiores profundidades dérmicas do que anteriormente atingíveis com dispositivos totalmente ablativos, e a pele adjacente não tratada pode facilitar a cicatrização rápida. Estudos histopatológicos de pele normal tratada com AFL demonstram cinética alterada de fator de crescimento e liberação de citocinas, expressão de proteínas de choque térmico e metaloproteinases de matriz. Em modelos 3D de pele humana organotípica de espessura total, a terapia AF com dióxido de carbono resultou em expressão reduzida de metaloproteinases de matriz e regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias. Portanto, o dióxido de carbono AFL pode oferecer vantagens significativas em relação às tecnologias tradicionais de laser não ablativo.

Cirurgia de Mohs

O tratamento para CBC e CEC é frequentemente cirúrgico. A Cirurgia Micrográfica de Mohs (MMS) é um procedimento cirúrgico no qual as células cancerígenas da pele são removidas. Uma vez que todo o tecido cancerígeno visível é removido, o tecido é examinado ao microscópio para avaliar a presença de células cancerígenas nas bordas do tecido. Isso permite que o cirurgião determine se todo o câncer foi removido. Depois de examinar a amostra, várias seções finas de tecido são removidas ao redor das margens da ferida e examinadas ao microscópio. Se as células anormais permanecerem, é necessária uma nova excisão de tecido. Este processo é continuado até que nenhuma célula cancerígena permaneça. Esta técnica permite a preservação da quantidade máxima de tecido normal e a confirmação patológica da excisão completa do câncer. O MMS é usado quando há um alto risco de recorrência, quando o câncer de pele está localizado em uma área sensível, como nariz ou extremidades inferiores, ou o câncer é um subtipo agressivo. As complicações do MMS incluem infecção, formação de cicatriz hipertrófica, tecido de hipergranulação e cicatrização prejudicada que pode resultar em úlceras que persistem por até 7 meses.

Inovação

Este projeto testa a hipótese altamente inovadora de que o uso do AFL é seguro e eficaz para o tratamento de úlceras pós-cirúrgicas. Esta tecnologia laser demonstrou eficácia para o tratamento de cicatrizes de membros inferiores, mas não foi adequadamente avaliada em úlceras. Devido a um padrão único de lesão induzida pela tecnologia fracionada em que o tecido saudável nas proximidades da úlcera é poupado, o uso dessa tecnologia pode demonstrar benefícios significativos em comparação com lasers não ablativos tradicionais e sistemas de luz de baixo nível usados ​​anteriormente para tratar úlceras .

Embora nosso estudo proposto seja altamente inovador, a viabilidade de nosso protocolo proposto é suportada pelo fato de que o laser fracionado de dióxido de carbono demonstrou melhorar a cicatrização de feridas em feridas relacionadas a cicatrizes e em feridas pós-traumáticas da extremidade inferior. Com base nesses dados, espera-se que o tratamento de úlceras agudas de membros inferiores com laser de dióxido de carbono fracionado ablativo melhore o tempo de cicatrização em úlceras de membros inferiores que ocorrem como resultado de cirurgia cutânea. Este trabalho pode levar ao uso de laser fracionado ablativo para apoiar a capacidade regenerativa do corpo na extremidade inferior, melhorando a qualidade de vida do paciente e conservando os recursos de saúde. Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que a terapia de tratamento a laser fracionado ablativo após cirurgia cutânea é um tratamento seguro e eficaz para feridas de membros inferiores.

Além da novidade de nossa hipótese proposta, nosso estudo se beneficia da inovação técnica na adjudicação da cicatrização de úlceras, que anteriormente não havia sido combinada com a tecnologia de laser de dióxido de carbono.

Estudos Preliminares

O primeiro relato da utilização de dióxido de carbono AFL em feridas foi feito por Schumaker et. al em 2012. Em seu relatório, eles descreveram três pacientes tratados com um sistema AFL de dióxido de carbono de 10,6 um para múltiplas cicatrizes traumáticas relacionadas a lesões por explosão. Incidentalmente, eles observaram que as feridas crônicas nos locais de tratamento foram resolvidas em 2 semanas após a terapia inicial. Philips et. al observaram resultados semelhantes em idosos com úlceras pós-traumáticas em membros inferiores. Seu relatório demonstrou mais de 60% de resolução de úlceras crônicas de membros inferiores 3 semanas após um único tratamento com terapia de dióxido de carbono AFL. Mais recentemente Krakowski et. al demonstraram resolução quase completa de duas feridas crônicas em dois meses em pacientes pediátricos após tratamento com CO2 AFL em uma energia de pulso de 50 mJ e densidade de tratamento de 5%.

O MMS realizado no nariz, como nas extremidades inferiores, ocasionalmente pode cicatrizar por segunda intenção e, portanto, pode estar predisposto a uma cicatrização prolongada. Nossos estudos preliminares demonstram os efeitos do dióxido de carbono AFL nessas feridas. Dois pacientes que receberam MMS na asa nasal foram estudados. Um paciente recebeu terapia de AFL com dióxido de carbono em sua ferida pós-operatória, enquanto o outro não. Após três semanas, as feridas pós-operatórias do paciente foram avaliadas. O paciente que recebeu terapia a laser teve epitelização completa de sua ferida, enquanto o paciente sem tratamento teve epitelização incompleta. Esses resultados sugerem a hipótese de que o dióxido de carbono AFL pode ser um tratamento seguro e eficaz para úlceras da extremidade inferior.

Projeto:

Nosso estudo é um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, avaliando a eficácia da terapia com dióxido de carbono fracionado na cicatrização de feridas pós-operatórias nas extremidades inferiores. Este estudo, incluindo análise e submissão para publicação, ocorrerá de setembro de 2018 a novembro de 2020. Uma coorte de 48 pacientes será recrutada. Os critérios de elegibilidade incluirão pacientes com mais de 18 anos, aqueles com uma ferida na extremidade inferior como resultado da cirurgia micrográfica de Mohs na Saint Louis University Dermatology Des Peres e uma ferida pós-operatória maior que 5 mm de diâmetro. Os pacientes devem ser capazes de entender o consentimento informado, dispostos a comparecer ao consultório para tratamentos e capazes de seguir as instruções pós-tratamento. Os critérios de exclusão incluirão gravidez, imunossupressão, diabetes não controlada (definida como >7% A1c nos últimos 3 meses), doença vascular periférica, insuficiência venosa ou nenhum desejo/incapacidade de se submeter à terapia a laser.

Depois que o consentimento informado for obtido, uma visita de triagem será realizada no dia da cirurgia de Mohs e a elegibilidade do paciente será determinada. Em seguida, os pacientes serão randomizados 1:1 para um grupo de tratamento ou controle via software de computador. Um braço receberá dióxido de carbono AFL imediatamente após a cirurgia na base da ferida. O segundo braço, que servirá como controle, receberá laserterapia simulada. Ambos os pacientes receberão instruções idênticas de cuidados com a ferida pós-operatória, incluindo vaselina aplicada à ferida, um pedaço de telfa para cobrir a ferida e fita de papel para proteger o curativo. Além disso, os pacientes serão aconselhados a evitar banhos e aplicação de quaisquer outros produtos na ferida. Os pacientes receberão um diário para registrar observações sobre sua ferida pós-operatória e anotar quaisquer eventos adversos.

Cegueira

Haverá um membro não cego da equipe neste estudo, que será o clínico que realiza a terapia a laser ou terapia simulada, que, portanto, não estará envolvido em nenhuma coleta de dados, mas será responsável por relatar quaisquer eventos adversos de acordo com os protocolos IRB em nossa instituição . Outros membros da equipe de pesquisa serão cegos para a atribuição do grupo de pacientes e esses membros da equipe de pesquisa coletarão dados (veja abaixo) na visita subsequente. Além disso, os pacientes serão cegos para o grupo de tratamento. Isso será alcançado fazendo com que os pacientes usem óculos de segurança que os cegam e com o local da ferida ainda anestesiado pela operação. A coleta de dados será feita por um membro separado da equipe de pesquisa que não conhece os grupos de tratamento.

Visitas de pacientes e coleta de dados

Os pacientes serão vistos em 4 visitas separadas. Isso incluirá a visita inicial e a cada 4 semanas para monitorar os desfechos de segurança e eficácia (4, 8 e 12 semanas após a cirurgia). A visita inicial do paciente incluirá triagem pré-operatória para elegibilidade, procedimento de consentimento informado e registro do histórico médico e exame físico anteriores. Uma vez que o paciente seja considerado elegível, inscrito e tenha assinado o consentimento informado, ele será randomizado para terapia AFL com dióxido de carbono ou terapia a laser simulada. Depois que o paciente for submetido à cirurgia de Mohs com a úlcera resultante (o defeito que normalmente se forma após a Mohs), o paciente será submetido a laser de dióxido de carbono versus terapia a laser simulada.

Os investigadores examinarão a presença ou ausência de cicatrização completa, temperatura da ferida, uma fotografia digital, qualidade de vida e eventos adversos em cada visita. A cicatrização será determinada por um dos membros licenciados da equipe de pesquisa e será definida pela epitelização completa na ausência de crosta/escara. A temperatura da ferida será registrada por câmera termográfica infravermelha não invasiva. Uma fotografia digital será tirada com uma câmera que possui um acessório que garante a mesma distância e ângulo em todas as visitas. A qualidade de vida será determinada pelo questionário ED-5Q. Os eventos adversos serão registrados obtendo-se uma história oral e revisando o diário do paciente. Os eventos adversos serão registrados como presença ou ausência de resultados específicos. Os resultados sobre os quais os pacientes serão questionados diretamente incluem: formação de crostas (cicatriz escamosa ou espessa), inchaço, sensação de queimação, xerose no local do tratamento, prurido no local do tratamento, infecção, sangramento, cicatriz hipertrófica ou quelóide, queimaduras ou alterações de cor no local do tratamento . Esses pontos de dados serão coletados em todas as visitas e julgados por um membro da equipe de pesquisa cego para o grupo de tratamento. Este membro será um membro licenciado da equipe de pesquisa.

O tratamento com placebo consistirá em direcionar o sistema de laser para o chão, em vez do local da ferida do paciente. Os pacientes usarão óculos de segurança e terão o local da ferida ainda anestesiado da operação, portanto, sem saber se estão recebendo a terapia. Este grupo servirá como grupo de controle para o braço de tratamento no estudo.