Valutazione della sicurezza e dell'efficacia della terapia con anidride carbonica frazionata nella guarigione postoperatoria delle ferite degli arti inferiori

Contesto e significato

Con l'invecchiamento della popolazione, la prevalenza delle neoplasie cutanee continua a rappresentare un onere significativo in termini di morbilità e costi economici. Si stima che ogni anno vengano diagnosticati 5,4 milioni di nuovi casi di tumori cutanei non melanoma, ovvero carcinoma a cellule squamose (SCC) e carcinoma a cellule basali (BCC). Con l'aumentare dell'incidenza del cancro della pelle, aumenta anche la prevalenza delle ferite postoperatorie degli arti inferiori. Gli studi epidemiologici rilevano costantemente che fino al 10% di BCC e il 20% di SCC si verificano negli arti inferiori sia negli uomini che nelle donne e la maggior parte dei casi di melanoma maligno si verifica sulle gambe delle donne. Le ulcere degli arti inferiori sono una complicanza postoperatoria comune del trattamento del melanoma, del BCC e del SCC e impongono un onere sanitario indebito con un impatto negativo sulla qualità della vita del paziente e l'aumento dei costi. Rapporti recenti suggeriscono che le ulcere degli arti inferiori costano $ 10.000 per paziente all'anno e che i pazienti spesso hanno riportato isolamento sociale e depressione, rendendo così essenziale un protocollo di trattamento migliorato per la guarigione delle ferite degli arti inferiori.

Dopo una lesione acuta, la normale guarigione della ferita è generalmente completa entro quattro settimane e può essere suddivisa in 4 fasi: coagulazione, infiammazione, formulazione del tessuto di granulazione e rimodellamento o formazione della cicatrice. Le fasi iniziali della coagulazione e dell'infiammazione comportano l'inibizione del sanguinamento attraverso l'attivazione della cascata della coagulazione, il rilascio di fattori di crescita e citochine come il fattore di crescita derivato dalle piastrine e il fattore di crescita trasformante β e il reclutamento di macrofagi e fibroblasti. Ciò facilita la rimozione di corpi estranei e batteri durante la preparazione del sito della ferita per il nuovo tessuto. In circa 5-7 giorni l'infiammazione si attenua attraverso l'apoptosi delle cellule proinfiammatorie seguita dalla formazione di tessuto di granulazione attraverso la migrazione delle cellule dermiche ed epidermiche al letto della ferita. Il tessuto di granulazione ha un'elevata richiesta metabolica fornita dall'angiogenesi (proliferazione di nuovi vasi sanguigni). L'angiogenesi si verifica a causa dell'ipossia locale durante la lesione tissutale acuta che stimola il rilascio di diversi fattori come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare e il fattore di crescita dei fibroblasti 2. Infine il rimodellamento della matrice e la formazione della cicatrice determinano il ripristino dell'epidermide principalmente normale sostituendo la matrice extracellulare contenente collagene III alla contrazione tissutale indotta principalmente dal collagene I e dai miofibroblasti.

Le ulcere degli arti inferiori mostrano un aumentato rischio di infezione rispetto ad altri siti del corpo e raramente sono suscettibili di chiusura chirurgica a causa della mancanza di una pelle locale adatta e della scarsa vascolarizzazione dei tessuti. Di conseguenza, molti di questi difetti possono guarire attraverso la guarigione per seconda intenzione (SIH). L'arto inferiore soffre di scarsa perfusione e ipovascolarizzazione, entrambe le quali compromettono la guarigione della ferita in questo sito anatomico. Pertanto, le ferite post-chirurgiche agli arti inferiori spesso si trasformano in ferite croniche, definite come ferite che non guariscono entro quattro settimane e non mostrano alcun segno di miglioramento entro otto settimane. Questo processo di guarigione prolungato prosciuga il sistema medico di risorse e sottopone il paziente a notevole disagio e angoscia. I principali problemi riportati dai pazienti includono dolore, immobilità, disturbi del sonno, mancanza di energia, limitazioni nelle attività lavorative e ricreative, preoccupazione, frustrazione e mancanza di autostima. Dati i problemi associati al consentire alle ulcere degli arti inferiori di guarire per seconda intenzione, le strategie che migliorano la guarigione dell'ulcera sarebbero vantaggiose, migliorando la qualità della vita del paziente e prevenendo ulteriori complicazioni.

I laser ablativi ad anidride carbonica frazionata, come il CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), offrono una tecnologia a impulsi multi-profondità che fornisce un preciso schema di raggio frazionato per trattare simultaneamente l'epidermide e il derma. Questa tecnologia di precisione crea aree di ablazione e coagulazione superficiali e profonde per attivare il rimodellamento a diverse profondità dei tessuti. Il CO2RE® è approvato dalla FDA e ha dimostrato efficacia nel trattamento delle cicatrici post-chirurgiche, sebbene non sia stato studiato nelle ulcere acute degli arti inferiori.

Mentre l'uso di AFL per le ferite è nuovo, ci sono sufficienti studi riportati per suggerire che potrebbe essere un intervento efficace per facilitare la guarigione delle ferite chirurgiche degli arti inferiori. Gli AFL creano ferite microscopiche che possono raggiungere profondità dermiche maggiori rispetto a quelle precedentemente ottenibili con dispositivi completamente ablativi e la pelle adiacente non trattata può facilitare una rapida guarigione. Studi istopatologici su pelle normale trattata con AFL dimostrano una cinetica alterata del fattore di crescita e del rilascio di citochine, l'espressione delle proteine ​​da shock termico e delle metalloproteinasi della matrice. Nei modelli 3D di pelle organotipica umana a tutto spessore, la terapia AF con anidride carbonica ha portato a una ridotta espressione delle metalloproteinasi della matrice e alla downregulation delle citochine pro-infiammatorie. Pertanto, l'anidride carbonica AFL può offrire vantaggi significativi rispetto alle tradizionali tecnologie laser non ablative.

Chirurgia Mohs

Il trattamento per BCC e SCC è spesso chirurgico. La chirurgia micrografica di Mohs (MMS) è una procedura chirurgica in cui vengono rimosse le cellule tumorali della pelle. Una volta rimosso tutto il tessuto visibilmente canceroso, il tessuto viene esaminato al microscopio per valutare la presenza di cellule tumorali ai bordi del tessuto. Ciò consente al chirurgo di determinare se tutto il cancro è stato rimosso. Dopo aver esaminato il campione, più sezioni sottili di tessuto vengono rimosse attorno ai margini della ferita e quindi esaminate al microscopio. Se rimangono cellule anormali, è necessaria un'ulteriore escissione tissutale. Questo processo viene continuato fino a quando non rimangono cellule cancerose. Questa tecnica consente la conservazione della massima quantità di tessuto normale e la conferma patologica della completa escissione del cancro. L'MMS è usato quando c'è un alto rischio di recidiva, quando il cancro della pelle si trova in un'area sensibile come il naso o gli arti inferiori, o quando il cancro è un sottotipo aggressivo. Le complicanze dell'MMS comprendono l'infezione, la formazione di cicatrici ipertrofiche, l'ipergranulazione del tessuto e la compromissione della guarigione delle ferite che possono provocare ulcere persistenti fino a 7 mesi.

Innovazione

Questo progetto verifica l'ipotesi altamente innovativa che l'uso dell'AFL sia sicuro ed efficace per il trattamento delle ulcere post-chirurgiche. Questa tecnologia laser ha dimostrato efficacia per il trattamento delle cicatrici degli arti inferiori, ma non è stata adeguatamente valutata nelle ulcere. A causa di un modello unico di lesioni indotte dalla tecnologia frazionata in cui viene risparmiato il tessuto sano in prossimità dell'ulcera, l'uso di questa tecnologia può dimostrare vantaggi significativi rispetto ai tradizionali laser non ablativi e ai sistemi di luce a basso livello precedentemente utilizzati per trattare le ulcere .

Sebbene il nostro studio proposto sia altamente innovativo, la fattibilità del nostro protocollo proposto è supportata dal fatto che il laser frazionato ad anidride carbonica ha dimostrato di migliorare la guarigione delle ferite nelle ferite legate alla cicatrice e nelle ferite post-traumatiche dell'arto inferiore. Sulla base di questi dati, si prevede che il trattamento delle ulcere acute degli arti inferiori con laser ablativo frazionato ad anidride carbonica migliori i tempi di guarigione nelle ulcere degli arti inferiori che si verificano a seguito di chirurgia cutanea. Questo lavoro può portare all'uso del laser frazionato ablativo per supportare la capacità rigenerativa del corpo sugli arti inferiori, migliorando la qualità della vita del paziente e conservando le risorse sanitarie. I ricercatori ipotizzano quindi che la terapia laser frazionata ablativa dopo la chirurgia cutanea sia un trattamento sicuro ed efficace per le ferite degli arti inferiori.

Oltre alla novità della nostra ipotesi proposta, il nostro studio beneficia dell'innovazione tecnica nel giudicare la guarigione dell'ulcera, che in precedenza non era stata combinata con la tecnologia laser ad anidride carbonica.

Studi preliminari

Il primo rapporto sull'utilizzo di anidride carbonica AFL nelle ferite è stato di Schumaker et. tutto nel 2012. Nel loro rapporto hanno descritto tre pazienti trattati con un sistema AFL di anidride carbonica da 10,6 um per cicatrici traumatiche multiple correlate a lesioni da esplosione. Per inciso hanno notato che le ferite croniche nei siti di trattamento si sono risolte entro 2 settimane dalla terapia iniziale. Phillips et. al osservato risultati simili in soggetti anziani con ulcere post traumatiche degli arti inferiori. Il loro rapporto ha dimostrato una risoluzione superiore al 60% delle ulcere croniche degli arti inferiori 3 settimane dopo un singolo trattamento con terapia AFL con anidride carbonica. Più recentemente Krakowski et. al ha dimostrato una risoluzione quasi completa di due ferite croniche entro due mesi in pazienti pediatrici dopo il trattamento con CO2 AFL a un'energia di impulso di 50 mJ e una densità di trattamento del 5%.

Gli MMS eseguiti sul naso, come gli arti inferiori, possono occasionalmente guarire per seconda intenzione e possono quindi essere predisposti a una guarigione prolungata. I nostri studi preliminari dimostrano gli effetti dell'anidride carbonica AFL su queste ferite. Sono stati studiati due pazienti trattati con MMS sull'ala nasale. Un paziente ha ricevuto la terapia AFL con anidride carbonica sulla sua ferita postoperatoria mentre l'altro no. Dopo tre settimane sono state valutate le ferite postoperatorie del paziente. Il paziente che ha ricevuto la terapia laser ha avuto un'epitelizzazione completa della sua ferita, mentre il paziente senza trattamento ha avuto un'epitelizzazione incompleta. Questi risultati suggeriscono l'ipotesi che l'anidride carbonica AFL possa essere un trattamento sicuro ed efficace per le ulcere degli arti inferiori.

Progetto:

Il nostro studio è uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che valuta l'efficacia della terapia con anidride carbonica frazionata nella guarigione postoperatoria delle ferite degli arti inferiori. Questo studio, compresa l'analisi e la presentazione per la pubblicazione, si svolgerà da settembre 2018 a novembre 2020. Verrà reclutata una coorte di 48 pazienti. I criteri di ammissibilità includeranno pazienti di età superiore ai 18 anni, quelli con una ferita all'estremità inferiore a seguito della chirurgia micrografica di Mohs presso la dermatologia dell'Università di Saint Louis Des Peres e una ferita postoperatoria di diametro superiore a 5 mm. I pazienti devono essere in grado di comprendere il consenso informato, disposti a recarsi in studio per i trattamenti e in grado di seguire le istruzioni post-trattamento. I criteri di esclusione includeranno gravidanza, immunosoppressione, diabete non controllato (definito come >7% A1c negli ultimi 3 mesi), malattia vascolare periferica, insufficienza venosa o nessun desiderio/impossibilità di sottoporsi a terapia laser.

Dopo aver ottenuto il consenso informato, verrà eseguita una visita di screening il giorno dell'intervento di Mohs e verrà determinata l'idoneità del paziente. Quindi, i pazienti verranno randomizzati 1: 1 a un gruppo di trattamento o di controllo tramite software per computer. Un braccio riceverà AFL di anidride carbonica immediatamente dopo l'intervento sulla base della ferita. Il secondo braccio, che servirà da controllo, riceverà una finta laserterapia. Entrambi i pazienti riceveranno istruzioni identiche per la cura della ferita postoperatoria, compresa la vaselina applicata alla ferita, un pezzo di telfa per coprire la ferita e nastro di carta per fissare la medicazione. Inoltre, ai pazienti verrà consigliato di evitare i bagni e l'applicazione di qualsiasi altro prodotto sulla ferita. Ai pazienti verrà consegnato un diario per registrare le osservazioni sulla loro ferita postoperatoria e per annotare eventuali eventi avversi.

Accecante

Ci sarà un membro non cieco del team in questo studio che sarà il medico che eseguirà la terapia laser o la terapia fittizia, che quindi non sarà coinvolto in alcuna raccolta di dati, ma sarà responsabile della segnalazione di eventuali eventi avversi secondo i protocolli IRB presso la nostra istituzione . Altri membri del membro del gruppo di ricerca saranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo di pazienti e questi membri del gruppo di ricerca raccoglieranno dati (vedi sotto) alla visita successiva. Inoltre, i pazienti saranno accecati dal gruppo di trattamento. Ciò sarà ottenuto facendo indossare ai pazienti occhiali di sicurezza che li accechino e il sito della ferita ancora anestetizzato dall'operazione. La raccolta dei dati sarà effettuata da un membro del team di ricerca separato che è cieco rispetto ai gruppi di trattamento.

Visite ai pazienti e raccolta dati

I pazienti saranno visitati in 4 visite separate. Ciò includerà la visita di base e ogni 4 settimane per monitorare gli endpoint di sicurezza ed efficacia (4, 8 e 12 settimane dopo l'intervento). La visita iniziale del paziente includerà lo screening preoperatorio per l'idoneità, la procedura di consenso informato e la registrazione della storia medica passata e dell'esame fisico. Una volta che il paziente è ritenuto idoneo, arruolato e ha firmato il consenso informato, verrà randomizzato alla terapia AFL con anidride carbonica o alla terapia laser fittizia. Dopo che il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico di Mohs con l'ulcera risultante (il difetto che si forma tipicamente dopo Mohs), il paziente verrà sottoposto a laser ad anidride carbonica rispetto a terapia laser fittizia.

Gli investigatori esamineranno la presenza o l'assenza di guarigione completa, temperatura della ferita, una fotografia digitale, qualità della vita ed eventi avversi ad ogni visita. La guarigione sarà determinata da uno dei membri del team di ricerca autorizzato e sarà definita dalla completa epitelizzazione in assenza di crosta/escara. La temperatura della ferita sarà registrata da una termocamera a infrarossi non invasiva. Verrà scattata una fotografia digitale con una fotocamera dotata di un attacco che garantisca la stessa distanza e angolazione ad ogni visita. La qualità della vita sarà determinata dal questionario ED-5Q. Gli eventi avversi saranno registrati suscitando una storia orale e revisione del diario del paziente. Gli eventi avversi saranno registrati come presenza o assenza di esiti specifici. Gli esiti sui quali i pazienti saranno interrogati direttamente includono: formazione di croste (cicatrice squamosa o ispessita), gonfiore, sensazione di bruciore, xerosi nel sito di trattamento, prurito nel sito di trattamento, infezione, sanguinamento, cicatrici ipertrofiche o cheloidee, ustioni o cambiamenti di colore nel sito di trattamento . Questi punti dati saranno raccolti ad ogni visita e giudicati da un membro del gruppo di ricerca cieco al gruppo di trattamento. Questo membro sarà un membro del team di ricerca autorizzato.

Il trattamento con placebo consisterà nel dirigere il sistema laser sul pavimento anziché sul sito della ferita del paziente. I pazienti indosseranno occhiali protettivi e avranno il sito della ferita ancora anestetizzato dall'operazione, quindi ignari se stanno ricevendo la terapia. Questo gruppo fungerà da gruppo di controllo per il braccio di trattamento nello studio.