评估分馏二氧化碳疗法在术后下肢伤口愈合中的安全性和有效性

背景及意义

随着人口老龄化，皮肤恶性肿瘤的流行继续在发病率和经济成本方面造成重大负担。 据估计，每年诊断出 540 万例非黑色素瘤皮肤癌新病例，即鳞状细胞癌 (SCC) 和基底细胞癌 (BCC)。 随着皮肤癌发病率的增加，下肢术后伤口的患病率也随之增加。 流行病学研究一致发现，高达 10% 的基底细胞癌和 20% 的鳞状细胞癌发生在男性和女性的下肢，而大部分恶性黑色素瘤病例发生在女性的腿部。 下肢溃疡是黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌治疗的常见术后并发症，会对患者的生活质量产生负面影响并增加费用，从而造成不当的医疗保健负担。 最近的报告表明，下肢溃疡每名患者每年花费 10,000 美元，并且患者经常报告社会孤立和抑郁，因此改进治疗方案以治愈下肢伤口至关重要。

急性损伤后，正常的伤口愈合通常在 4 周内完成，可分为 4 个阶段：凝固、炎症、肉芽组织形成以及重塑或疤痕形成。 凝血和炎症的初始步骤包括通过激活凝血级联、释放生长因子和细胞因子（例如血小板衍生生长因子和转化生长因子 β）以及募集巨噬细胞和成纤维细胞来抑制出血。 这有助于清除异物和细菌，同时为新组织准备伤口部位。 大约 5-7 天，炎症通过促炎细胞凋亡而消退，随后通过真皮和表皮细胞迁移到伤口床形成肉芽组织。 肉芽组织有很高的代谢需求，由血管生成（新血管的增殖）提供。 急性组织损伤期间由于局部缺氧而发生血管生成，这会刺激血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子 2 等多种因子的释放。最后，基质重塑和疤痕形成通过替换含有胶原蛋白的细胞外基质导致主要正常表皮的恢复III主要是胶原蛋白I和肌成纤维细胞引起的组织收缩。

与其他身体部位相比，下肢溃疡表现出更高的感染风险，并且由于缺乏合适的局部皮肤和不良的组织血管分布，很少适合手术闭合。 因此，许多这些缺陷可以通过二次意向愈合 (SIH) 来愈合。下肢灌注不良和血管不足，这两者都会损害该解剖部位的伤口愈合。 因此，下肢手术后的伤口经常会转化为慢性伤口，即在 4 周内无法愈合并且在 8 周内没有任何改善迹象的伤口。 这种旷日持久的康复过程耗尽了医疗系统的资源，并使患者感到明显的不适和痛苦。 患者报告的主要问题包括疼痛、行动不便、睡眠障碍、精力不足、工作和休闲活动受限、忧虑、沮丧和缺乏自尊。 考虑到通过第二意图允许下肢溃疡愈合的相关问题，改善溃疡愈合的策略将是有益的，可以改善患者的生活质量并防止进一步的并发症。

烧蚀点阵二氧化碳激光器，例如 CO2RE®（Syneron Candela Corp，Wayland，MA）提供多深度脉冲技术，可提供精确的分束光束模式以同时治疗表皮和真皮。 这种精密技术创造了表面和深层消融和凝固区域，以激活多个组织深度的重塑。 CO2RE® 已获得 FDA 批准，并已证明在手术后疤痕治疗中有效，但尚未在急性下肢溃疡中进行研究。

虽然使用 AFL 治疗伤口是新颖的，但有足够的报告研究表明它可能是促进下肢手术伤口愈合的有效干预措施。 AFL 产生的微观伤口可以达到比以前使用完全烧蚀设备所能达到的更深的真皮深度，并且相邻的未经治疗的皮肤可能有助于快速愈合。 对接受 AFL 处理的正常皮肤进行的组织病理学研究表明，生长因子和细胞因子释放的动力学、热休克蛋白和基质金属蛋白酶的表达发生了变化。 在 3D 人体器官型全层皮肤模型中，二氧化碳 AF 治疗导致基质金属蛋白酶的表达减少和促炎细胞因子的下调。 因此，二氧化碳 AFL 可能比传统的非烧蚀激光技术具有显着优势。

莫氏手术

BCC 和 SCC 的治疗通常是手术治疗。 莫氏显微外科手术 (MMS) 是一种去除皮肤癌细胞的外科手术。 一旦所有可见的癌变组织被移除，组织就会在显微镜下进行检查，以评估组织边缘是否存在癌细胞。 这允许外科医生确定是否所有的癌症都已被切除。 检查标本后，在伤口边缘去除多个薄薄的组织切片，然后在显微镜下检查。 如果异常细胞仍然存在，则需要进一步切除组织。 这个过程一直持续到没有癌细胞残留为止。 该技术允许最大量地保存正常组织和完全切除癌症的病理确认。 当复发风险高、皮肤癌位于敏感区域（例如鼻子或下肢）或癌症是侵袭性亚型时，使用 MMS。 MMS 的并发症包括感染、增生性瘢痕形成、肉芽组织增生和伤口愈合受损，这可能导致溃疡持续长达 7 个月。

创新

该项目检验了高度创新的假设，即使用 AFL 治疗术后溃疡既安全又有效。 这种激光技术已证明可有效治疗下肢疤痕，但尚未在溃疡方面得到充分评估。 由于分数技术引起的独特损伤模式，其中溃疡附近的健康组织得以幸免，与以前用于治疗溃疡的传统非烧蚀激光和低水平光系统相比，使用该技术可能会显示出显着的好处.

虽然我们提出的研究非常新颖，但我们提出的协议的可行性得到了以下事实的支持：分数二氧化碳激光已被证明可以改善疤痕相关伤口和下肢创伤后伤口的伤口愈合。 基于此数据，预计用烧蚀点阵二氧化碳激光治疗急性下肢溃疡可缩短因皮肤手术引起的下肢溃疡的愈合时间。 这项工作可能会导致使用烧蚀性点阵激光来支持人体下肢的再生能力，提高患者的生活质量并节约医疗资源。 因此，研究人员假设皮肤手术后的烧蚀性点阵激光治疗是一种安全有效的下肢伤口治疗方法。

除了我们提出的假设的新颖性之外，我们的研究还受益于判断溃疡愈合的技术创新，这在以前没有与二氧化碳激光技术相结合。

初步研究

Schumaker 等人首次报告了伤口中二氧化碳 AFL 的利用。 2012 年。 在他们的报告中，他们描述了三名使用 10.6 um 二氧化碳 AFL 系统治疗与爆炸伤相关的多处创伤性疤痕的患者。 顺便说一句，他们注意到治疗部位的慢性伤口在初始治疗后 2 周内消退。 菲利普斯等。 al 在患有创伤后下肢溃疡的老年人中观察到类似的结果。 他们的报告表明，在使用二氧化碳 AFL 进行单次治疗后 3 周，慢性下肢溃疡的消退率超过 60%。 最近克拉科夫斯基等。 al 在 50 mJ 的脉冲能量和 5% 的治疗密度下用 CO2 AFL 治疗后两个月，儿童患者的两个慢性伤口几乎完全消退。

像下肢一样，在鼻子上进行的 MMS 有时可以通过第二意图愈合，因此可能会导致愈合时间延长。 我们的初步研究证明了二氧化碳 AFL 对这些伤口的影响。 研究了两名在鼻翼上接受 MMS 的患者。 一名患者在术后伤口上接受了二氧化碳 AFL 治疗，而另一名患者则没有。 三周后，对患者的术后伤口进行了评估。 接受激光治疗的患者伤口上皮化完全，而未接受激光治疗的患者伤口上皮化不完全。 这些结果表明二氧化碳 AFL 可能是一种安全、有效的下肢溃疡治疗方法。

设计：

我们的研究是一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估分馏二氧化碳疗法在术后下肢伤口愈合中的疗效。 这项研究，包括分析和提交发表，将于 2018 年 9 月至 2020 年 11 月进行。 将招募 48 名患者。 资格标准将包括 18 岁以上的患者、因在圣路易斯大学德佩雷斯皮肤科进行莫氏显微外科手术而导致下肢伤口的患者以及术后伤口直径大于 5 毫米的患者。 患者必须能够理解知情同意书，愿意来办公室接受治疗并能够遵循治疗后的指示。 排除标准将包括怀孕、免疫抑制、不受控制的糖尿病（定义为过去 3 个月内 >7% A1c）、外周血管疾病、静脉功能不全或不想/不能接受激光治疗。

获得知情同意后，将在他们的莫氏手术当天进行筛查访问，并确定患者资格。 然后，患者将通过计算机软件以 1:1 的比例随机分配到治疗组或对照组。 一只手臂将在术后立即在伤口底部接受二氧化碳 AFL。 作为对照的第二只手臂将接受假激光治疗。 两位患者都将获得相同的术后伤口护理说明，包括在伤口上涂抹凡士林、一块覆盖伤口的 telfa 以及用于固定敷料的纸带。 此外，建议患者避免洗澡和在伤口上涂抹任何其他产品。 将给患者写日记以记录对其术后伤口的观察结果并记录任何不良事件。

致盲

在这项研究中，团队中将有一名未设盲的成员，他将是进行激光治疗或假治疗的临床医生，因此他们将不参与任何数据收集，但将负责根据我们机构的 IRB 协议报告任何不良事件. 研究团队成员的其他成员将不知道患者分组情况，研究团队的这些成员将在随后的访问中收集数据（见下文）。 此外，患者将对治疗组不知情。 这将通过让患者戴上使他们失明的安全眼镜并且伤口部位仍然在手术中麻醉来实现。 数据收集将由对治疗组不知情的独立研究团队成员完成。

患者就诊和数据收集

患者将在 4 次单独的访问中看到。 这将包括基线访问和每 4 周一次以监测安全性和有效性终点（术后 4、8 和 12 周）。 患者的初次就诊将包括术前资格筛选、知情同意程序以及既往病史和体格检查的记录。 一旦患者被认为符合条件、登记并签署知情同意书，他们将被随机分配接受二氧化碳 AFL 治疗或假激光治疗。 在患者接受莫氏手术并导致溃疡（通常在莫氏手术后形成的缺陷）后，患者将接受二氧化碳激光治疗或假激光治疗。

研究人员将在每次就诊时查看是否存在完全愈合、伤口温度、数码照片、生活质量和不良事件。 愈合将由一名获得许可的研究团队成员确定，并将通过在没有结痂/焦痂的情况下完全上皮化来定义。 伤口温度将由非侵入式红外热像仪记录。 将使用带有附件的相机拍摄数码照片，以确保每次访问时的距离和角度相同。 生活质量将通过 ED-5Q 问卷确定。 将通过引出口述病史和回顾患者日记来记录不良事件。 不良事件将被记录为存在或不存在特定结果。 患者将被直接询问的结果包括：结痂（鳞状或增厚的疤痕）、肿胀、烧灼感、治疗部位干燥、治疗部位瘙痒、感染、出血、增生性或瘢痕loid疤痕、烧伤或治疗部位颜色变化. 这些数据点将在每次访问时收集，并由对治疗组不知情的研究团队成员进行裁决。 该成员将是获得许可的研究团队成员。

安慰剂治疗包括将激光系统对准地板而不是患者的伤口部位。 患者将戴上安全眼镜，并且他们的伤口部位仍会因手术而麻醉，因此不知道他们是否正在接受治疗。 该组将作为研究中治疗组的对照组。