Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de la thérapie au dioxyde de carbone fractionné dans la cicatrisation postopératoire des plaies des membres inférieurs

Contexte et signification

Avec une population vieillissante, la prévalence des tumeurs malignes cutanées continue de représenter un fardeau important en termes de morbidité et de coût économique. On estime que 5,4 millions de nouveaux cas de cancers de la peau autres que les mélanomes, c'est-à-dire le carcinome épidermoïde (CSC) et le carcinome basocellulaire (CBC), sont diagnostiqués chaque année. À mesure que l'incidence du cancer de la peau augmente, la prévalence des plaies postopératoires des membres inférieurs augmente également. Les études épidémiologiques révèlent systématiquement que jusqu'à 10 % des CBC et 20 % des CSC se produisent sur les membres inférieurs chez les hommes et les femmes, et la plus grande partie des cas de mélanome malin se produit sur les jambes des femmes. Les ulcères des membres inférieurs sont une complication postopératoire courante du traitement du mélanome, du CBC et du CSC, et imposent un fardeau excessif en matière de soins de santé en ayant un impact négatif sur la qualité de vie des patients et en augmentant les coûts. Des rapports récents suggèrent que les ulcères des membres inférieurs coûtent 10 000 $ par patient et par an, et les patients ont souvent signalé un isolement social et une dépression, ce qui rend essentiel un protocole de traitement amélioré pour la cicatrisation des plaies des membres inférieurs.

Après une blessure aiguë, la cicatrisation normale de la plaie est généralement complète en quatre semaines et peut être divisée en 4 phases : coagulation, inflammation, formation de tissu de granulation et remodelage ou formation de cicatrice. Les étapes initiales de la coagulation et de l'inflammation impliquent l'inhibition du saignement par l'activation de la cascade de coagulation, la libération de facteurs de croissance et de cytokines telles que le facteur de croissance dérivé des plaquettes et le facteur de croissance transformant β, et le recrutement de macrophages et de fibroblastes. Cela facilite l'élimination des corps étrangers et des bactéries tout en préparant le site de la plaie pour de nouveaux tissus. Environ 5 à 7 jours, l'inflammation disparaît par apoptose des cellules pro-inflammatoires, suivie de la formation de tissu de granulation par migration des cellules dermiques et épidermiques vers le lit de la plaie. Le tissu de granulation a une forte demande métabolique qui est fournie par l'angiogenèse (prolifération de nouveaux vaisseaux sanguins). L'angiogenèse est due à une hypoxie locale lors d'une lésion tissulaire aiguë qui stimule la libération de plusieurs facteurs tels que le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire et le facteur de croissance des fibroblastes 2. Enfin, le remodelage de la matrice et la formation de cicatrices entraînent la restauration d'un épiderme principalement normal en remplaçant la matrice extracellulaire contenant du collagène. III à principalement le collagène I et la contraction tissulaire induite par les myofibroblastes.

Les ulcères des membres inférieurs présentent un risque d'infection accru par rapport à d'autres sites corporels et se prêtent rarement à une fermeture chirurgicale en raison d'un manque de peau locale appropriée et d'une mauvaise vascularisation des tissus. En conséquence, bon nombre de ces défauts sont autorisés à guérir par cicatrisation d'intention secondaire (SIH). Le membre inférieur souffre d'une mauvaise perfusion et d'une hypovascularisation, qui entravent la cicatrisation des plaies dans ce site anatomique. Par conséquent, les plaies post-chirurgicales des membres inférieurs se transforment fréquemment en plaies chroniques, définies comme des plaies qui ne cicatrisent pas en quatre semaines et ne montrent aucun signe d'amélioration en huit semaines. Ce cours de guérison prolongé épuise les ressources du système médical et soumet le patient à un inconfort et à une détresse importants. Les principaux problèmes signalés par les patients comprennent la douleur, l'immobilité, les troubles du sommeil, le manque d'énergie, les limitations dans les activités de travail et de loisirs, l'inquiétude, la frustration et le manque d'estime de soi. Compte tenu des problèmes associés à la cicatrisation des ulcères des membres inférieurs par deuxième intention, des stratégies qui améliorent la cicatrisation des ulcères seraient bénéfiques, améliorant la qualité de vie des patients et prévenant d'autres complications.

Les lasers ablatifs à dioxyde de carbone fractionné, tels que le CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), offrent une technologie d'impulsions à plusieurs profondeurs qui délivre un faisceau fractionné précis pour traiter simultanément l'épiderme et le derme. Cette technologie de précision crée des zones d'ablation et de coagulation superficielles et profondes pour activer le remodelage à plusieurs profondeurs tissulaires. Le CO2RE® est approuvé par la FDA et a démontré son efficacité dans le traitement des cicatrices post-chirurgicales, bien qu'il n'ait pas été étudié dans les ulcères aigus des membres inférieurs.

Bien que l'utilisation des AFL pour les plaies soit nouvelle, il existe suffisamment d'études rapportées pour suggérer qu'il pourrait s'agir d'une intervention efficace pour faciliter la cicatrisation des plaies chirurgicales des membres inférieurs. Les AFL créent des plaies microscopiques qui peuvent atteindre des profondeurs dermiques supérieures à celles qui étaient auparavant réalisables avec des dispositifs entièrement ablatifs, et la peau non traitée adjacente peut faciliter une guérison rapide. Les études histopathologiques de la peau normale traitée avec l'AFL démontrent une altération de la cinétique de la libération des facteurs de croissance et des cytokines, l'expression des protéines de choc thermique et des métalloprotéinases matricielles. Dans les modèles 3D organotypiques humains de peau pleine épaisseur, la thérapie AF au dioxyde de carbone a entraîné une expression réduite des métalloprotéinases matricielles et une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires. Par conséquent, le dioxyde de carbone AFL peut offrir des avantages significatifs par rapport aux technologies laser traditionnelles non ablatives.

Chirurgie de Mohs

Le traitement du BCC et du SCC est souvent chirurgical. La chirurgie micrographique de Mohs (MMS) est une intervention chirurgicale dans laquelle les cellules cancéreuses de la peau sont retirées. Une fois que tous les tissus visiblement cancéreux sont retirés, les tissus sont examinés au microscope pour évaluer la présence de cellules cancéreuses sur les bords des tissus. Cela permet au chirurgien de déterminer si tout le cancer a été enlevé. Après avoir examiné le spécimen, plusieurs sections minces de tissu sont prélevées autour des bords de la plaie, puis examinées au microscope. S'il reste des cellules anormales, une excision supplémentaire des tissus est nécessaire. Ce processus se poursuit jusqu'à ce qu'il ne reste plus de cellules cancéreuses. Cette technique permet la préservation d'une quantité maximale de tissu normal et la confirmation pathologique de l'excision complète du cancer. Le MMS est utilisé lorsqu'il existe un risque élevé de récidive, lorsque le cancer de la peau est situé dans une zone sensible comme le nez ou les membres inférieurs, ou lorsque le cancer est un sous-type agressif. Les complications du MMS comprennent l'infection, la formation de cicatrices hypertrophiques, l'hypergranulation du tissu et l'altération de la cicatrisation des plaies pouvant entraîner des ulcères persistant jusqu'à 7 mois.

Innovation

Ce projet teste l'hypothèse très innovante selon laquelle l'utilisation de l'AFL est à la fois sûre et efficace pour le traitement des ulcères post-chirurgicaux. Cette technologie laser a démontré son efficacité pour le traitement des cicatrices des membres inférieurs, mais n'a pas été suffisamment évaluée pour les ulcères. En raison d'un schéma unique de blessure induit par la technologie fractionnée où les tissus sains à proximité de l'ulcère sont épargnés, l'utilisation de cette technologie peut démontrer des avantages significatifs par rapport aux lasers non ablatifs traditionnels et aux systèmes de lumière de faible intensité précédemment utilisés pour traiter les ulcères. .

Bien que notre étude proposée soit très nouvelle, la faisabilité de notre protocole proposé est étayée par le fait qu'il a été démontré que le laser à dioxyde de carbone fractionné améliore la cicatrisation des plaies liées aux cicatrices et des plaies post-traumatiques du membre inférieur. Sur la base de ces données, le traitement des ulcères aigus des membres inférieurs avec un laser à dioxyde de carbone fractionné ablatif devrait améliorer les temps de guérison des ulcères des membres inférieurs survenant à la suite d'une chirurgie cutanée. Ces travaux pourraient mener à l'utilisation du laser fractionné ablatif pour soutenir la capacité de régénération du corps sur les membres inférieurs, améliorer la qualité de vie des patients et préserver les ressources de soins de santé. Les enquêteurs émettent donc l'hypothèse que la thérapie par traitement laser fractionné ablatif après chirurgie cutanée est un traitement sûr et efficace pour les plaies des membres inférieurs.

En plus de la nouveauté de notre hypothèse proposée, notre étude bénéficie d'une innovation technique dans l'évaluation de la cicatrisation des ulcères, qui n'était auparavant pas associée à la technologie du laser à dioxyde de carbone.

Études préliminaires

Le premier rapport sur l'utilisation du dioxyde de carbone AFL dans les plaies a été par Schumaker et. Al en 2012. Dans leur rapport, ils ont décrit trois patients traités avec un système AFL de dioxyde de carbone de 10,6 um pour de multiples cicatrices traumatiques liées à une blessure par explosion. Incidemment, ils ont noté que les plaies chroniques dans les sites de traitement se résorbaient dans les 2 semaines suivant le traitement initial. Philips et. al a observé des résultats similaires chez les personnes âgées atteintes d'ulcères post-traumatiques des membres inférieurs. Leur rapport a démontré une résolution supérieure à 60% des ulcères chroniques des membres inférieurs 3 semaines après un seul traitement avec une thérapie AFL au dioxyde de carbone. Plus récemment, Krakowski et. al a démontré une résolution presque complète de deux plaies chroniques en deux mois chez des patients pédiatriques après un traitement au CO2 AFL à une énergie d'impulsion de 50 mJ et une densité de traitement de 5 %.

Les MMS effectués sur le nez, comme les membres inférieurs, sont parfois autorisés à guérir par deuxième intention et peuvent donc être prédisposés à une guérison prolongée. Nos études préliminaires démontrent les effets du dioxyde de carbone AFL sur ces plaies. Deux patients recevant du MMS sur l'aile nasale ont été étudiés. Un patient recevant une thérapie AFL au dioxyde de carbone sur sa plaie postopératoire tandis que l'autre ne l'a pas fait. Après trois semaines, les plaies postopératoires du patient ont été évaluées. Le patient recevant une thérapie au laser avait une épithélialisation complète de sa plaie, tandis que le patient sans traitement avait une épithélialisation incomplète. Ces résultats suggèrent l'hypothèse que le dioxyde de carbone AFL peut être un traitement sûr et efficace pour les ulcères des membres inférieurs.

Conception:

Notre étude est un essai prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo évaluant l'efficacité de la thérapie au dioxyde de carbone fractionné dans la cicatrisation postopératoire des plaies des membres inférieurs. Cette étude, y compris l'analyse et la soumission pour publication, se déroulera de septembre 2018 à novembre 2020. Une cohorte de 48 patients sera recrutée. Les critères d'éligibilité incluront les patients âgés de plus de 18 ans, ceux présentant une plaie du membre inférieur à la suite d'une chirurgie micrographique de Mohs à la dermatologie des pères de l'Université Saint Louis et une plaie postopératoire de plus de 5 mm de diamètre. Les patients doivent être en mesure de comprendre le consentement éclairé, disposés à venir au cabinet pour les traitements et capables de suivre les instructions post-traitement. Les critères d'exclusion incluront la grossesse, l'immunosuppression, le diabète non contrôlé (défini comme > 7 % d'A1c au cours des 3 derniers mois), la maladie vasculaire périphérique, l'insuffisance veineuse ou l'absence de désir/l'impossibilité de suivre une thérapie au laser.

Une fois le consentement éclairé obtenu, une visite de dépistage sera effectuée le jour de la chirurgie de Mohs et l'admissibilité du patient sera déterminée. Ensuite, les patients seront randomisés 1: 1 dans un groupe de traitement ou de contrôle via un logiciel informatique. Un bras recevra du dioxyde de carbone AFL immédiatement après l'opération sur la base de la plaie. Le deuxième bras, qui servira de contrôle, recevra une thérapie au laser fictive. Les deux patients recevront des instructions identiques pour le soin des plaies postopératoires, y compris de la vaseline appliquée sur la plaie, un morceau de telfa pour recouvrir la plaie et du ruban adhésif pour fixer le pansement. De plus, il sera conseillé aux patients d'éviter les bains et l'application de tout autre produit sur leur plaie. Les patients recevront un journal pour enregistrer les observations sur leur plaie postopératoire et pour noter tout événement indésirable.

Aveuglant

Il y aura un membre non aveugle de l'équipe dans cette étude qui sera le clinicien effectuant la thérapie au laser ou la thérapie factice, qui ne sera donc impliqué dans aucune collecte de données, mais sera responsable de signaler tout événement indésirable selon les protocoles IRB de notre établissement. . Les autres membres de l'équipe de recherche ne seront pas informés de l'affectation du groupe de patients, et ces membres de l'équipe de recherche recueilleront des données (voir ci-dessous) lors de la visite suivante. De plus, les patients ne seront pas informés du groupe de traitement. Ceci sera réalisé en faisant porter aux patients des lunettes de sécurité qui les aveuglent et le site de la plaie toujours anesthésié après l'opération. La collecte de données sera effectuée par un membre distinct de l'équipe de recherche qui ne connaît pas les groupes de traitement.

Visites des patients et collecte de données

Les patients seront vus lors de 4 visites distinctes. Cela comprendra la visite de référence et toutes les 4 semaines pour surveiller les paramètres d'innocuité et d'efficacité (4, 8 et 12 semaines après l'opération). La visite initiale du patient comprendra le dépistage préopératoire de l'éligibilité, la procédure de consentement éclairé et l'enregistrement des antécédents médicaux et de l'examen physique. Une fois que le patient est jugé éligible, inscrit et a signé un consentement éclairé, il sera randomisé pour recevoir soit une thérapie AFL au dioxyde de carbone, soit une thérapie au laser fictive. Après que le patient a subi une chirurgie de Mohs avec l'ulcère qui en résulte (le défaut qui se forme généralement après Mohs), le patient subira soit un laser au dioxyde de carbone, soit un traitement au laser fictif.

Les enquêteurs examineront la présence ou l'absence de cicatrisation complète, la température de la plaie, une photographie numérique, la qualité de vie et les événements indésirables à chaque visite. La guérison sera déterminée par l'un des membres de l'équipe de recherche agréés et sera définie par une épithélialisation complète en l'absence de croûte/escarre. La température de la plaie sera enregistrée par une caméra thermographique infrarouge non invasive. Une photographie numérique sera prise avec un appareil photo muni d'un accessoire garantissant la même distance et le même angle à chaque visite. La qualité de vie sera déterminée par le questionnaire ED-5Q. Les événements indésirables seront enregistrés en obtenant une histoire orale et en examinant le journal du patient. Les événements indésirables seront enregistrés comme la présence ou l'absence de résultats spécifiques. Les résultats sur lesquels les patients seront directement interrogés comprennent : formation de croûtes (cicatrice squameuse ou épaissie), gonflement, sensation de brûlure, xérose au site de traitement, prurit au site de traitement, infection, saignement, cicatrices hypertrophiques ou chéloïdes, brûlures ou changements de couleur au site de traitement . Ces points de données seront recueillis à chaque visite et évalués par un membre de l'équipe de recherche qui ne connaîtra pas le groupe de traitement. Ce membre sera un membre agréé de l'équipe de recherche.

Le traitement placebo consistera à diriger le système laser vers le sol au lieu du site de la plaie du patient. Les patients porteront des lunettes de sécurité et le site de la plaie sera encore anesthésié après l'opération, donc ils ne sauront pas s'ils reçoivent la thérapie. Ce groupe servira de groupe témoin au groupe de traitement de l'étude.