Ocena bezpieczeństwa i skuteczności terapii frakcjonowanym dwutlenkiem węgla w pooperacyjnym gojeniu się ran kończyn dolnych

Tło i znaczenie

Wraz ze starzeniem się społeczeństwa częstość występowania nowotworów złośliwych skóry nadal stanowi znaczne obciążenie pod względem zachorowalności i kosztów ekonomicznych. Szacuje się, że każdego roku diagnozuje się 5,4 miliona nowych przypadków nieczerniakowych nowotworów skóry, tj. raka kolczystokomórkowego (SCC) i raka podstawnokomórkowego (BCC). Wraz ze wzrostem zachorowalności na raka skóry wzrasta również częstość występowania ran pooperacyjnych kończyn dolnych. Badania epidemiologiczne konsekwentnie wskazują, że do 10% BCC i 20% SCC występuje na kończynach dolnych zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, a największa część przypadków czerniaka złośliwego występuje na nogach kobiet. Owrzodzenia kończyn dolnych są częstym pooperacyjnym powikłaniem leczenia czerniaka, BCC i SCC i powodują nadmierne obciążenie opieki zdrowotnej, negatywnie wpływając na jakość życia pacjentów i zwiększając koszty. Ostatnie doniesienia sugerują, że owrzodzenia kończyn dolnych kosztują 10 000 USD na pacjenta rocznie, a pacjenci często zgłaszali izolację społeczną i depresję, co sprawia, że ​​niezbędny jest ulepszony protokół leczenia ran kończyn dolnych.

Po ostrym urazie normalne gojenie rany zwykle kończy się w ciągu czterech tygodni i można je podzielić na 4 fazy: krzepnięcie, stan zapalny, formowanie się ziarniny oraz przebudowa lub tworzenie się blizny. Początkowe etapy krzepnięcia i stanu zapalnego obejmują hamowanie krwawienia poprzez aktywację kaskady krzepnięcia, uwalnianie czynników wzrostu i cytokin, takich jak płytkopochodny czynnik wzrostu i transformujący czynnik wzrostu β oraz rekrutację makrofagów i fibroblastów. Ułatwia to usuwanie ciał obcych i bakterii podczas przygotowywania rany na nową tkankę. Po około 5-7 dniach stan zapalny ustępuje poprzez apoptozę komórek prozapalnych, po której następuje tworzenie się ziarniny poprzez migrację komórek skóry właściwej i naskórka do łożyska rany. Tkanka ziarninowa ma wysokie zapotrzebowanie metaboliczne, które jest zaspokajane przez angiogenezę (proliferację nowych naczyń krwionośnych). Angiogeneza zachodzi w wyniku miejscowego niedotlenienia podczas ostrego uszkodzenia tkanki, co stymuluje uwalnianie kilku czynników, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i czynnik wzrostu fibroblastów 2. Wreszcie przebudowa macierzy i tworzenie się blizn skutkują przywróceniem pierwotnie prawidłowego naskórka poprzez zastąpienie macierzy zewnątrzkomórkowej zawierającej kolagen III do skurczu tkanek wywołanego głównie przez kolagen I i miofibroblasty.

Owrzodzenia kończyn dolnych wykazują zwiększone ryzyko infekcji w porównaniu z innymi miejscami na ciele i rzadko nadają się do chirurgicznego zamknięcia z powodu braku odpowiedniej miejscowej skóry i słabego unaczynienia tkanek. W rezultacie wiele z tych defektów może się zagoić poprzez wtórne gojenie (SIH). Kończyna dolna cierpi na słabą perfuzję i niedostateczne unaczynienie, które upośledzają gojenie się ran w tym miejscu anatomicznym. Dlatego rany pooperacyjne na kończynach dolnych często przekształcają się w rany przewlekłe, definiowane jako rany, które nie goją się w ciągu czterech tygodni i nie wykazują oznak poprawy w ciągu ośmiu tygodni. Ten przedłużający się proces gojenia wyczerpuje zasoby systemu medycznego i naraża pacjenta na znaczny dyskomfort i cierpienie. Do głównych problemów zgłaszanych przez pacjentów należą ból, unieruchomienie, zaburzenia snu, brak energii, ograniczenia w pracy i wypoczynku, zamartwianie się, frustracja, brak poczucia własnej wartości. Biorąc pod uwagę problemy związane z umożliwieniem wtórnego wyleczenia owrzodzeń kończyn dolnych, strategie poprawiające gojenie owrzodzeń byłyby korzystne, poprawiając jakość życia pacjentów i zapobiegając dalszym powikłaniom.

Ablacyjne frakcyjne lasery na dwutlenku węgla, takie jak CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), oferują technologię impulsów o wielu głębokościach, która zapewnia precyzyjny frakcjonowany wzór wiązki w celu jednoczesnego leczenia naskórka i skóry właściwej. Ta precyzyjna technologia tworzy obszary powierzchownej i głębokiej ablacji i koagulacji, aby aktywować przebudowę na kilku głębokościach tkanki. CO2RE® jest zatwierdzony przez FDA i wykazał skuteczność w leczeniu blizn pooperacyjnych, chociaż nie był badany w ostrych owrzodzeniach kończyn dolnych.

Chociaż stosowanie AFL na rany jest nowością, istnieje wystarczająca liczba badań, które sugerują, że może to być skuteczna interwencja ułatwiająca gojenie się ran chirurgicznych kończyn dolnych. AFL tworzą mikroskopijne rany, które mogą sięgać większej głębokości skóry niż było to wcześniej osiągalne za pomocą urządzeń w pełni ablacyjnych, a sąsiadująca nieleczona skóra może ułatwić szybkie gojenie. Badania histopatologiczne skóry normalnej leczonej AFL wykazują zmienioną kinetykę uwalniania czynnika wzrostu i cytokin, ekspresję białek szoku cieplnego i metaloproteinaz macierzy. W trójwymiarowych modelach organotypowych ludzkiej skóry pełnej grubości terapia AF dwutlenkiem węgla skutkowała zmniejszoną ekspresją metaloproteinaz macierzy i obniżeniem poziomu cytokin prozapalnych. Dlatego dwutlenek węgla AFL może oferować znaczące korzyści w porównaniu z tradycyjnymi nieablacyjnymi technologiami laserowymi.

Chirurgia Mohsa

Leczenie BCC i SCC jest często chirurgiczne. Chirurgia mikrograficzna Mohsa (MMS) to zabieg chirurgiczny polegający na usunięciu komórek raka skóry. Po usunięciu całej widocznej tkanki rakowej tkanka jest badana pod mikroskopem w celu oceny obecności komórek rakowych na krawędziach tkanki. Pozwala to chirurgowi określić, czy cały nowotwór został usunięty. Po zbadaniu próbki wiele cienkich skrawków tkanki jest usuwanych z brzegów rany, a następnie badane pod mikroskopem. Jeśli nieprawidłowe komórki pozostaną, wymagane jest dalsze wycięcie tkanki. Proces ten jest kontynuowany, aż nie pozostaną żadne komórki rakowe. Technika ta pozwala na zachowanie maksymalnej ilości prawidłowej tkanki i patologiczne potwierdzenie całkowitego wycięcia nowotworu. MMS stosuje się, gdy istnieje wysokie ryzyko nawrotu, gdy rak skóry zlokalizowany jest w wrażliwym obszarze, takim jak nos lub kończyny dolne, lub gdy rak jest agresywnym podtypem. Powikłania MMS obejmują infekcję, tworzenie przerostowych blizn, hipergranulację tkanki i upośledzone gojenie się ran, które mogą skutkować owrzodzeniami utrzymującymi się do 7 miesięcy.

Innowacja

Projekt ten testuje wysoce innowacyjną hipotezę, że stosowanie AFL jest zarówno bezpieczne, jak i skuteczne w leczeniu owrzodzeń pooperacyjnych. Ta technologia laserowa wykazała skuteczność w leczeniu blizn kończyn dolnych, ale nie została odpowiednio oceniona w przypadku owrzodzeń. Ze względu na unikalny wzór urazu wywołany technologią frakcyjną, w której oszczędzana jest zdrowa tkanka w pobliżu owrzodzenia, zastosowanie tej technologii może przynieść znaczne korzyści w porównaniu z tradycyjnymi laserami nieablacyjnymi i systemami światła o niskim poziomie, stosowanymi wcześniej w leczeniu owrzodzeń .

Chociaż proponowane przez nas badanie jest wysoce nowatorskie, wykonalność proponowanego przez nas protokołu potwierdza fakt, że wykazano, że laser frakcyjny z dwutlenkiem węgla poprawia gojenie się ran związanych z bliznami i ran pourazowych kończyn dolnych. Na podstawie tych danych oczekuje się, że leczenie ostrych owrzodzeń kończyn dolnych ablacyjnym frakcyjnym laserem na dwutlenku węgla poprawi czas gojenia owrzodzeń kończyn dolnych powstałych w wyniku chirurgii skórnej. Prace te mogą doprowadzić do zastosowania ablacyjnego lasera frakcyjnego do wspomagania zdolności regeneracyjnych organizmu kończyn dolnych, poprawiając jakość życia pacjentów i oszczędzając zasoby opieki zdrowotnej. Badacze stawiają zatem hipotezę, że ablacyjna frakcyjna terapia laserowa po zabiegach chirurgicznych na skórze jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia ran kończyn dolnych.

Oprócz nowości proponowanej przez nas hipotezy, nasze badanie korzysta z innowacji technicznych w orzekaniu o leczeniu wrzodów, które wcześniej nie były łączone z technologią lasera dwutlenku węgla.

Studia wstępne

Pierwszy raport dotyczący wykorzystania dwutlenku węgla AFL w ranach został opublikowany przez Schumakera i in. al w 2012r. W swoim raporcie opisali trzech pacjentów leczonych systemem AFL z dwutlenkiem węgla 10,6 um z powodu wielu urazowych blizn związanych z urazem wybuchowym. Nawiasem mówiąc, zauważyli, że przewlekłe rany w miejscach leczenia zagoiły się w ciągu 2 tygodni od początkowej terapii. Phillips i in. zaobserwowali podobne wyniki u osób w podeszłym wieku z pourazowymi owrzodzeniami kończyn dolnych. Ich raport wykazał ponad 60% ustąpienie przewlekłych owrzodzeń kończyn dolnych 3 tygodnie po pojedynczym leczeniu terapią AFL dwutlenkiem węgla. Ostatnio Krakowski i in. wykazali niemal całkowite wyleczenie dwóch ran przewlekłych w ciągu dwóch miesięcy u pacjentów pediatrycznych po leczeniu CO2 AFL przy energii impulsu 50 mJ i gęstości leczenia 5%.

MMS wykonywany na nosie, podobnie jak kończyny dolne, czasami pozwala się zagoić przez drugą intencję, a zatem może być predysponowany do przedłużonego gojenia. Nasze wstępne badania pokazują wpływ dwutlenku węgla AFL na te rany. Zbadano dwóch pacjentów otrzymujących MMS na skrzydełko nosa. Jeden pacjent otrzymujący terapię dwutlenkiem węgla AFL na ranie pooperacyjnej, a drugi nie. Po trzech tygodniach oceniono rany pooperacyjne pacjentki. Pacjent otrzymujący terapię laserową miał całkowitą epitelializację rany, podczas gdy pacjent nieleczony miał niepełną epitelializację. Wyniki te sugerują hipotezę, że dwutlenek węgla AFL może być bezpieczną i skuteczną metodą leczenia owrzodzeń kończyn dolnych.

Projekt:

Nasze badanie jest prospektywnym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym skuteczność terapii frakcjonowanym dwutlenkiem węgla w pooperacyjnym gojeniu się ran kończyn dolnych. Niniejsze badanie wraz z analizą i przedłożeniem do publikacji zostanie przeprowadzone w okresie od września 2018 r. do listopada 2020 r. Zostanie zrekrutowana kohorta 48 pacjentów. Kryteria kwalifikacyjne obejmują pacjentów w wieku powyżej 18 lat, pacjentów z raną kończyny dolnej w wyniku chirurgii mikrograficznej Mohsa w Saint Louis University Dermatology Des Peres oraz raną pooperacyjną o średnicy większej niż 5 mm. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć treść świadomej zgody, chętni do przyjścia do gabinetu na zabiegi i zdolni do przestrzegania zaleceń pozabiegowych. Kryteriami wykluczenia będą: ciąża, immunosupresja, niekontrolowana cukrzyca (zdefiniowana jako >7% A1c w ciągu ostatnich 3 miesięcy), choroba naczyń obwodowych, niewydolność żylna lub brak chęci/niemożności poddania się laseroterapii.

Po uzyskaniu świadomej zgody w dniu operacji Mohsa zostanie przeprowadzona wizyta przesiewowa i zostanie określona kwalifikacja pacjenta. Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczonej lub kontrolnej za pomocą oprogramowania komputerowego. Jedno ramię otrzyma dwutlenek węgla AFL bezpośrednio po operacji na podstawie rany. Drugie ramię, które będzie służyć jako kontrola, zostanie poddane pozorowanej terapii laserowej. Obaj pacjenci otrzymają identyczne instrukcje dotyczące pielęgnacji rany pooperacyjnej, w tym nałożenia wazeliny na ranę, kawałka telfy do zakrycia rany i taśmy papierowej do zabezpieczenia opatrunku. Dodatkowo pacjenci zostaną poinstruowani, aby unikać kąpieli i stosowania jakichkolwiek innych produktów na ranę. Pacjenci otrzymają dzienniczek, w którym będą zapisywać obserwacje dotyczące rany pooperacyjnej i odnotowywać wszelkie zdarzenia niepożądane.

Oślepiający

W tym badaniu będzie jeden nieślepy członek zespołu, który będzie klinicystą wykonującym terapię laserową lub terapię pozorowaną, który w związku z tym nie będzie zaangażowany w żadne gromadzenie danych, ale będzie odpowiedzialny za zgłaszanie wszelkich zdarzeń niepożądanych zgodnie z protokołami IRB w naszej instytucji . Inni członkowie zespołu badawczego będą zaślepieni co do przypisania do grupy pacjentów i ci członkowie zespołu badawczego będą gromadzić dane (patrz poniżej) podczas kolejnej wizyty. Dodatkowo pacjenci będą zaślepieni na grupę leczoną. Zostanie to osiągnięte poprzez noszenie przez pacjentów okularów ochronnych, które ich oślepiają, a miejsce rany jest nadal znieczulone po operacji. Zbieranie danych będzie wykonywane przez oddzielnego członka zespołu badawczego, który nie zna grup terapeutycznych.

Wizyty pacjentów i gromadzenie danych

Pacjenci będą przyjmowani na 4 osobnych wizytach. Obejmuje to wizytę wyjściową i co 4 tygodnie w celu monitorowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (4, 8 i 12 tygodni po operacji). Pierwsza wizyta pacjenta będzie obejmować przedoperacyjne badanie przesiewowe pod kątem kwalifikacji, procedurę świadomej zgody oraz zapis historii choroby i badanie przedmiotowe. Gdy pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się, zarejestrowany i podpisany świadomą zgodą, zostanie losowo przydzielony do terapii dwutlenkiem węgla AFL lub pozorowanej terapii laserowej. Po tym, jak pacjent przejdzie operację Mohsa z powstałym wrzodem (wada, która zwykle tworzy się po Mohsie), pacjent zostanie poddany terapii laserem z dwutlenkiem węgla lub laserem pozorowanym.

Badacze przyjrzą się obecności lub braku całkowitego wygojenia, temperaturze rany, zdjęciu cyfrowym, jakości życia i zdarzeniom niepożądanym podczas każdej wizyty. Gojenie zostanie określone przez jednego z licencjonowanych członków zespołu badawczego i zostanie określone przez całkowite nabłonkowanie przy braku strupów/strupa. Temperatura rany będzie rejestrowana nieinwazyjną kamerą termowizyjną na podczerwień. Zdjęcie cyfrowe zostanie wykonane aparatem wyposażonym w przystawkę zapewniającą taką samą odległość i kąt przy każdej wizycie. Jakość życia zostanie określona za pomocą kwestionariusza ED-5Q. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane poprzez zebranie wywiadu ustnego i przegląd dzienniczka pacjenta. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane jako obecność lub brak określonych wyników. Wyniki, o które pacjenci będą bezpośrednio pytani, obejmują: tworzenie się strupów (łuskowata lub zgrubiała blizna), obrzęk, uczucie pieczenia, suchość skóry w miejscu leczenia, świąd w miejscu leczenia, infekcję, krwawienie, blizny przerostowe lub keloidowe, oparzenia lub zmiany koloru w miejscu leczenia . Te punkty danych będą zbierane podczas każdej wizyty i oceniane przez członka zespołu badawczego, który nie zna grupy terapeutycznej. Ten członek będzie licencjonowanym członkiem zespołu badawczego.

Leczenie placebo będzie polegało na skierowaniu systemu laserowego na podłogę zamiast na ranę pacjenta. Pacjenci będą nosić okulary ochronne, a ich rana będzie nadal znieczulona po operacji, dlatego nie będą wiedzieli, czy otrzymują terapię. Ta grupa będzie służyć jako grupa kontrolna dla ramienia leczenia w badaniu.