Evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​fraktioneret kuldioxidterapi ved postoperativ sårheling i nedre ekstremiteter

Baggrund og betydning

Med en aldrende befolkning fortsætter forekomsten af ​​kutane maligniteter med at udgøre en betydelig byrde i form af sygelighed og økonomiske omkostninger. Det anslås, at 5,4 millioner nye tilfælde af ikke-melanom hudkræft, dvs. pladecellekræft (SCC) og basalcellekarcinom (BCC), diagnosticeres hvert år. Efterhånden som forekomsten af ​​hudkræft stiger, stiger forekomsten af ​​postoperative sår i underekstremiteterne også. Epidemiologiske undersøgelser finder konsekvent, at op til 10 % af BCC og 20 % af SCC forekommer på underekstremiteten hos både mænd og kvinder, og den største del af maligne melanomtilfælde forekommer på kvinders ben. Sår i underekstremiteterne er en almindelig postoperativ komplikation af melanom-, BCC- og SCC-behandling og pålægger en unødig sundhedsbyrde ved at påvirke patientens livskvalitet negativt og øge omkostningerne. Nylige rapporter tyder på, at sår i underekstremiteterne koster $10.000 per patient om året, og patienter rapporterede ofte om social isolation og depression, hvilket gør en forbedret behandlingsprotokol til heling af sår i underekstremiteterne afgørende.

Efter en akut skade er normal sårheling normalt afsluttet inden for fire uger og kan opdeles i 4 faser: koagulation, betændelse, formulering af granulationsvæv og omdannelse eller ardannelse. De indledende trin af koagulation og inflammation involverer hæmning af blødning gennem aktivering af koagulationskaskaden, frigivelse af vækstfaktorer og cytokiner, såsom blodplade-afledt vækstfaktor og transformerende vækstfaktor β, og rekruttering af makrofager og fibroblaster. Dette letter fjernelse af fremmedlegemer og bakterier, mens sårstedet forberedes til nyt væv. Omkring 5-7 dage aftager inflammationen via apoptose af proinflammatoriske celler efterfulgt af dannelse af granulationsvæv gennem dermal og epidermal cellemigration til sårlejet. Granulationsvæv har en høj metabolisk efterspørgsel, der leveres af angiogenese (proliferation af nye blodkar). Angiogenese opstår på grund af lokal hypoxi under akut vævsskade, som stimulerer frigivelsen af ​​flere faktorer såsom vaskulær endotelvækstfaktor og fibroblastvækstfaktor 2. Endelig resulterer matrixombygning og ardannelse i genoprettelse af primært normal epidermis ved at erstatte den ekstracellulære matrix indeholdende kollagen III til primært kollagen I og myofibroblast-induceret vævskontraktion.

Sår i nedre ekstremiteter udviser øget infektionsrisiko sammenlignet med andre kropssteder og er sjældent modtagelige for kirurgisk lukning på grund af mangel på passende lokal hud og dårlig vævsvaskularitet. Som et resultat får mange af disse defekter lov til at heles via sekundær intentionsheling (SIH). Underekstremiteten lider af dårlig perfusion og hypovaskularitet, som begge forringer sårheling på dette anatomiske sted. Derfor omdannes post-kirurgiske sår på underekstremiteterne ofte til kroniske sår, defineret som sår, der ikke heler inden for fire uger og ikke viser tegn på bedring inden for otte uger. Dette langvarige helbredelsesforløb dræner det medicinske system for ressourcer og udsætter patienten for betydeligt ubehag og angst. De største problemer rapporteret fra patienter omfatter smerter, immobilitet, søvnforstyrrelser, mangel på energi, begrænsninger i arbejde og fritidsaktiviteter, bekymring, frustration og manglende selvværd. I betragtning af de problemer, der er forbundet med at lade sår i underekstremiteterne heles ved anden hensigt, ville strategier, der forbedrer sårheling, være gavnlige, forbedre patientens livskvalitet og forhindre yderligere komplikationer.

Ablative fraktionerede kuldioxidlasere, såsom CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), tilbyder en multi-depth puls teknologi, der leverer et præcist fraktioneret strålemønster til behandling af epidermis og dermis samtidigt. Denne præcisionsteknologi skaber områder med overfladisk og dyb ablation og koagulation for at aktivere remodellering i flere vævsdybder. CO2RE® er FDA-godkendt og har vist effektivitet i post-kirurgisk arbehandling, selvom det ikke er blevet undersøgt ved akutte sår i nedre ekstremiteter.

Mens brugen af ​​AFL'er til sår er ny, er der tilstrækkelige rapporterede undersøgelser, der tyder på, at det kan være en effektiv intervention for at lette helingen af ​​operationssår i nedre ekstremiteter. AFL'er skaber mikroskopiske sår, der kan nå større dermale dybder end tidligere opnået med fuldt ablative enheder, og tilstødende ubehandlet hud kan lette hurtig heling. Histopatologiske undersøgelser af normal hud behandlet med AFL viser ændret kinetik af vækstfaktor og cytokinfrigivelse, ekspression af varmechokproteiner og matrixmetalloproteinaser. I 3D humane organotypiske hudmodeller i fuld tykkelse resulterede kuldioxid AF-terapi i reduceret ekspression af matrixmetalloproteinaser og nedregulering af pro-inflammatoriske cytokiner. Derfor kan kuldioxid AFL tilbyde betydelige fordele i forhold til traditionelle ikke-ablative laserteknologier.

Mohs kirurgi

Behandlingen for BCC og SCC er ofte kirurgisk. Mohs Micrographic Surgery (MMS) er en kirurgisk procedure, hvor hudkræftceller fjernes. Når alt synligt kræftvæv er fjernet, undersøges vævet under et mikroskop for at evaluere for tilstedeværelsen af ​​kræftceller ved vævskanterne. Dette gør det muligt for kirurgen at afgøre, om al kræften er blevet fjernet. Efter at have undersøgt prøven fjernes flere tynde sektioner af væv rundt om sårets marginer og undersøges derefter under et mikroskop. Hvis unormale celler forbliver, er yderligere vævsudskæring påkrævet. Denne proces fortsættes, indtil der ikke er nogen kræftceller tilbage. Denne teknik gør det muligt at bevare den maksimale mængde normalt væv og den patologiske bekræftelse af fuldstændig kræftudskæring. MMS bruges, når der er høj risiko for tilbagefald, når hudkræften er lokaliseret i et følsomt område såsom næsen eller underekstremiteterne, eller kræften er en aggressiv undertype. Komplikationer af MMS omfatter infektion, hypertrofisk ardannelse, hypergranulationsvæv og nedsat sårheling, der kan resultere i, at sår varer i op til 7 måneder.

Innovation

Dette projekt tester den yderst innovative hypotese om, at brugen af ​​AFL er både sikker og effektiv til behandling af post-kirurgiske sår. Denne laserteknologi har vist effektivitet til behandling af ar i underekstremiteterne, men er ikke blevet tilstrækkeligt evalueret ved sår. På grund af et unikt mønster af skade induceret af fraktioneret teknologi, hvor sundt væv i nærheden af ​​såret skånes, kan brugen af ​​denne teknologi vise betydelige fordele sammenlignet med traditionelle ikke-ablative lasere og lavniveaulyssystemer, der tidligere blev brugt til at behandle sår .

Selvom vores foreslåede undersøgelse er meget ny, understøttes gennemførligheden af ​​vores foreslåede protokol af det faktum, at den fraktionelle kuldioxidlaser har vist sig at forbedre sårheling i arrelaterede sår og i posttraumatiske sår i underekstremiteten. Baseret på disse data forventes behandling af akutte underekstremitetssår med ablativ fraktioneret kuldioxidlaser at forbedre helingstiden i underekstremitetssår, der opstår som følge af kutan kirurgi. Dette arbejde kan føre til brugen af ​​ablativ fraktioneret laser til at understøtte kroppens regenerative kapacitet på underekstremiteten, forbedre patientens livskvalitet og bevare sundhedsressourcer. Efterforskerne antager derfor, at ablativ fraktioneret laserbehandlingsterapi efter kutan kirurgi er en sikker og effektiv behandling af sår i nedre ekstremiteter.

Ud over nyheden i vores foreslåede hypotese, drager vores undersøgelse fordel af teknisk innovation til at bedømme sårheling, som tidligere ikke er blevet kombineret med kuldioxidlaserteknologi.

Forundersøgelser

Den første rapport om kuldioxid AFL-udnyttelse i sår var af Schumaker et. al i 2012. I deres rapport beskrev de tre patienter behandlet med et 10,6-um kuldioxid AFL-system for flere traumatiske ar relateret til eksplosionsskade. De bemærkede i øvrigt, at kroniske sår på behandlingsstederne forsvandt inden for 2 uger efter den indledende behandling. Phillips et. al observerede lignende resultater hos ældre personer med posttraumatiske underekstremitetssår. Deres rapport påviste mere end 60 % opløsning af kroniske nedre ekstremitetssår 3 uger efter en enkelt behandling med kuldioxid AFL-behandling. Senest Krakowski et. al demonstrerede næsten fuldstændig opløsning af to kroniske sår med to måneder hos pædiatriske patienter efter behandling med CO2 AFL ved en pulsenergi på 50 mJ og behandlingstæthed på 5 %.

MMS udført på næsen, ligesom underekstremiteter, får lejlighedsvis lov til at hele ved anden hensigt og kan således være disponeret for langvarig heling. Vores foreløbige undersøgelser viser virkningerne af kuldioxid AFL på disse sår. To patienter, der modtog MMS på nasal ala, blev undersøgt. En patient modtog kuldioxid AFL-behandling på sit postoperative sår, mens den anden ikke fik. Efter tre uger blev patientens postoperative sår vurderet. Patienten, der modtog laserterapi, havde fuldstændig epitelisering af sit sår, mens patienten uden behandling havde ufuldstændig epitelisering. Disse resultater antyder hypotesen om, at kuldioxid AFL kan være en sikker, effektiv behandling af sår i underekstremiteten.

Design:

Vores undersøgelse er et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​fraktioneret kuldioxidbehandling ved postoperativ sårheling i nedre ekstremiteter. Denne undersøgelse, inklusive analyse og indsendelse til offentliggørelse, vil finde sted fra september 2018 til november 2020. En kohorte på 48 patienter vil blive rekrutteret. Berettigelseskriterier vil omfatte patienter ældre end 18 år, dem med et sår i underekstremiteter som følge af Mohs mikrografisk kirurgi ved Saint Louis University Dermatology Des Peres og et postoperativt sår større end 5 mm i diameter. Patienterne skal være i stand til at forstå det informerede samtykke, være villige til at komme til kontoret for behandlinger og være i stand til at følge instruktionerne efter behandlingen. Eksklusionskriterier vil omfatte graviditet, immunsuppression, ukontrolleret diabetes (defineret som >7% A1c i de sidste 3 måneder), perifer vaskulær sygdom, venøs insufficiens eller intet ønske om/ude af stand til at gennemgå laserterapi.

Efter informeret samtykke er opnået, vil et screeningsbesøg blive udført på deres Mohs operationsdag, og patientens berettigelse vil blive afgjort. Derefter vil patienter blive randomiseret 1:1 til en behandlings- eller kontrolgruppe via computersoftware. Den ene arm vil modtage kuldioxid AFL umiddelbart postoperativt på sårbunden. Den anden arm, som vil tjene som kontrol, vil modtage falsk laserterapi. Begge patienter vil få identiske postoperative sårplejeinstruktioner, inklusive vaseline påført såret, et stykke telfa til at overlægge såret og papirtape til at fastgøre forbindingen. Derudover vil patienterne blive rådgivet om at undgå bade og påføring af andre produkter på deres sår. Patienterne vil få en dagbog til at registrere observationer om deres postoperative sår og for at notere eventuelle bivirkninger.

Blænding

Der vil være et ublindet medlem af teamet i denne undersøgelse, som vil være klinikeren, der udfører laserterapi eller sham-terapi, som derfor ikke vil være involveret i nogen dataindsamling, men vil være ansvarlig for at rapportere eventuelle uønskede hændelser i henhold til IRB-protokoller på vores institution . Andre medlemmer af forskerteammedlemmet vil blive blindet over for patientgruppetildeling, og disse medlemmer af forskerteamet vil indsamle data (se nedenfor) ved efterfølgende besøg. Derudover vil patienter blive blindet til behandlingsgruppen. Dette opnås ved at lade patienterne bære sikkerhedsbriller, som blinder dem, og at sårstedet stadig er bedøvet efter operationen. Dataindsamlingen vil blive foretaget af et separat forskerteammedlem, som er blindet for behandlingsgrupperne.

Patientbesøg og dataindsamling

Patienterne vil blive set ved 4 separate besøg. Dette vil omfatte baseline-besøget og hver 4. uge for at overvåge sikkerheds- og effekt-endepunkter (4, 8 og 12 uger postoperativt). Patientens første besøg vil omfatte præoperativ screening for berettigelse, informeret samtykkeprocedure og registrering af tidligere sygehistorie og fysisk undersøgelse. Når patienten anses for at være berettiget, tilmeldt og underskrevet informeret samtykke, vil de blive randomiseret til enten kuldioxid AFL-terapi eller falsk laserterapi. Efter at patienten har gennemgået Mohs-operation med det resulterende ulcus (den defekt, der typisk dannes efter Mohs), vil patienten gennemgå enten kuldioxidlaser versus falsk laserterapi.

Efterforskerne vil se på tilstedeværelsen eller fraværet af fuldstændig heling, sårtemperatur, et digitalt fotografi, livskvalitet og uønskede hændelser ved hvert besøg. Heling vil blive bestemt af et af de licenserede forskningsteammedlemmer og vil blive defineret ved fuldstændig epitelisering i fravær af skurv/skorpe. Sårtemperaturen vil blive optaget af ikke-invasivt infrarødt termografisk kamera. Et digitalt fotografi vil blive taget med et kamera, der har en vedhæftning, der sikrer samme afstand og vinkel ved hvert besøg. Livskvalitet vil blive bestemt af ED-5Q spørgeskema. Bivirkninger vil blive registreret ved at fremkalde en oral historie og gennemgang af patientens dagbog. Bivirkninger vil blive registreret som tilstedeværelse af fravær af specifikke udfald. Resultater, som patienter vil blive direkte udspurgt om omfatter: skorpedannelse (skællede eller fortykket ar), hævelse, brændende fornemmelse, xerose på behandlingsstedet, kløe på behandlingsstedet, infektion, blødning, hypertrofisk eller keloid ardannelse, forbrændinger eller farveændringer på behandlingsstedet . Disse datapunkter vil blive indsamlet ved hvert besøg og bedømt af et medlem af forskerholdet, der er blindet for behandlingsgruppen. Dette medlem vil være et licenseret forskningsteammedlem.

Placebobehandling vil bestå i at rette lasersystemet mod gulvet i stedet for patientens sårsted. Patienterne vil bære sikkerhedsbriller og vil stadig få deres sårsted bedøvet fra operationen, og de er derfor uvidende om, om de modtager behandlingen. Denne gruppe vil fungere som kontrolgruppe til behandlingsarmen i undersøgelsen.