Hodnocení bezpečnosti a účinnosti terapie frakcionovaným oxidem uhličitým při pooperačním hojení ran dolních končetin

Pozadí a význam

Se stárnoucí populací představuje prevalence kožních malignit nadále významnou zátěž z hlediska nemocnosti a ekonomických nákladů. Odhaduje se, že každý rok je diagnostikováno 5,4 milionu nových případů nemelanomového karcinomu kůže, tj. spinocelulárního karcinomu (SCC) a bazaliomu (BCC). Se zvyšujícím se výskytem rakoviny kůže se zvyšuje i prevalence pooperačních ran dolních končetin. Epidemiologické studie trvale zjišťují, že až 10 % BCC a 20 % SCC se vyskytuje na dolních končetinách u mužů i žen a největší část případů maligního melanomu se vyskytuje na nohou žen. Vředy dolních končetin jsou častou pooperační komplikací léčby melanomu, BCC a SCC a představují nepřiměřenou zátěž pro zdravotní péči tím, že negativně ovlivňují kvalitu života pacientů a zvyšují náklady. Nedávné zprávy naznačují, že vředy na dolních končetinách stojí 10 000 USD na pacienta za rok a pacienti často uváděli sociální izolaci a depresi, takže lepší léčebný protokol pro hojení ran dolních končetin je nezbytný.

Po akutním poranění je normální hojení rány obvykle dokončeno během čtyř týdnů a lze jej rozdělit do 4 fází: koagulace, zánět, tvorba granulační tkáně a remodelace neboli tvorba jizvy. Počáteční kroky koagulace a zánětu zahrnují inhibici krvácení prostřednictvím aktivace koagulační kaskády, uvolnění růstových faktorů a cytokinů, jako je růstový faktor odvozený od destiček a transformující růstový faktor p, a nábor makrofágů a fibroblastů. To usnadňuje odstranění cizích těles a bakterií a zároveň připravuje místo rány na novou tkáň. Kolem 5-7 dnů zánět ustoupí apoptózou prozánětlivých buněk následovanou tvorbou granulační tkáně migrací dermálních a epidermálních buněk do spodiny rány. Granulační tkáň má vysokou metabolickou náročnost, která je zajišťována angiogenezí (proliferace nových krevních cév). Angiogeneze nastává v důsledku lokální hypoxie během akutního poškození tkáně, které stimuluje uvolňování několika faktorů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor a fibroblastový růstový faktor 2. Nakonec remodelace matrice a tvorba jizev vede k obnově primárně normální epidermis nahrazením extracelulární matrice obsahující kolagen III primárně kolagenem I a myofibroblasty indukované tkáňové kontrakci.

Vředy na dolních končetinách vykazují zvýšené riziko infekce ve srovnání s jinými místy na těle a jsou zřídka přístupné chirurgickému uzávěru kvůli nedostatku vhodné místní kůže a špatné prokrvení tkání. Výsledkem je, že mnoho z těchto defektů se může zahojit pomocí sekundárního hojení (SIH). Dolní končetina trpí špatnou perfuzí a hypovaskularitou, což obojí zhoršuje hojení ran v tomto anatomickém místě. Proto pooperační rány na dolních končetinách často přecházejí v chronické rány, definované jako rány, které se nezhojí do čtyř týdnů a nevykazují žádné známky zlepšení do osmi týdnů. Tento zdlouhavý léčebný cyklus vyčerpává zdroje lékařského systému a vystavuje pacienta značnému nepohodlí a úzkosti. Mezi hlavní problémy hlášené pacienty patří bolest, nehybnost, poruchy spánku, nedostatek energie, omezení v práci a volnočasových aktivitách, obavy, frustrace a nedostatek sebeúcty. Vzhledem k problémům spojeným s umožněním hojení vředů na dolních končetinách druhým záměrem by byly přínosné strategie, které zlepšují hojení vředů, zlepšují kvalitu života pacientů a zabraňují dalším komplikacím.

Ablativní lasery s frakčním oxidem uhličitým, jako je CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), nabízejí multihloubkovou pulzní technologii, která poskytuje přesný frakcionovaný paprsek pro současné ošetření epidermis a dermis. Tato přesná technologie vytváří oblasti povrchové a hluboké ablace a koagulace pro aktivaci remodelace v několika hloubkách tkáně. CO2RE® je schválen FDA a prokázal svou účinnost při pooperační léčbě jizev, ačkoli nebyl studován u akutních vředů dolních končetin.

I když je použití AFL pro rány nové, existuje dostatek hlášených studií, které naznačují, že může být účinným zásahem k usnadnění hojení chirurgických ran na dolních končetinách. AFL vytvářejí mikroskopické rány, které mohou dosáhnout větších dermálních hloubek, než bylo dříve možné dosáhnout pomocí plně ablačních zařízení, a přilehlá neošetřená kůže může usnadnit rychlé hojení. Histopatologické studie normální kůže ošetřené AFL prokazují změněnou kinetiku uvolňování růstového faktoru a cytokinů, expresi proteinů tepelného šoku a matrixových metaloproteináz. U 3D lidských organotypických modelů kůže v plné tloušťce vedla terapie AF oxidem uhličitým ke snížené expresi matrixových metaloproteináz a downregulaci prozánětlivých cytokinů. Proto může AFL s oxidem uhličitým nabízet významné výhody oproti tradičním neablativním laserovým technologiím.

Mohsova chirurgie

Léčba BCC a SCC je často chirurgická. Mohs Micrographic Surgery (MMS) je chirurgický zákrok, při kterém jsou odstraněny buňky rakoviny kůže. Jakmile je odstraněna veškerá viditelně rakovinná tkáň, je tkáň zkoumána pod mikroskopem, aby se vyhodnotila přítomnost rakovinných buněk na okrajích tkáně. To umožňuje chirurgovi určit, zda byla odstraněna všechna rakovina. Po prozkoumání vzorku se kolem okrajů rány odstraní několik tenkých řezů tkáně a poté se prozkoumají pod mikroskopem. Pokud abnormální buňky zůstanou, je nutná další excize tkáně. Tento proces pokračuje, dokud nezůstanou žádné rakovinné buňky. Tato technika umožňuje zachování maximálního množství normální tkáně a patologické potvrzení kompletní excize rakoviny. MMS se používá při vysokém riziku recidivy, kdy se rakovina kůže nachází v citlivé oblasti, jako je nos nebo dolní končetiny, nebo je rakovina agresivním podtypem. Komplikace MMS zahrnují infekci, tvorbu hypertrofických jizev, hypergranulaci tkáně a zhoršené hojení ran, což může vést k vředům přetrvávajícím až 7 měsíců.

Inovace

Tento projekt testuje vysoce inovativní hypotézu, že použití AFL je bezpečné i účinné pro léčbu pooperačních vředů. Tato laserová technologie prokázala účinnost při léčbě jizev na dolních končetinách, ale nebyla dostatečně hodnocena u vředů. Vzhledem k jedinečnému vzoru poranění způsobeného frakční technologií, kdy je ušetřena zdravá tkáň v blízkosti vředu, může použití této technologie prokázat významné výhody ve srovnání s tradičními neablativními lasery a systémy nízkého osvětlení dříve používanými k léčbě vředů. .

Ačkoli je naše navrhovaná studie vysoce nová, proveditelnost našeho navrhovaného protokolu je podpořena skutečností, že bylo prokázáno, že frakční laser s oxidem uhličitým zlepšuje hojení ran u ran souvisejících s jizvou a u posttraumatických ran dolních končetin. Na základě těchto údajů se očekává, že léčba akutních vředů dolních končetin ablativním frakčním oxidem uhličitým laserem zlepší dobu hojení vředů na dolních končetinách vzniklých v důsledku kožních operací. Tato práce může vést k použití ablačního frakčního laseru k podpoře regenerační kapacity těla na dolní končetině, zlepšení kvality života pacienta a šetření zdrojů zdravotní péče. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že ablativní frakční laserová terapie po kožních operacích je bezpečnou a účinnou léčbou ran na dolních končetinách.

Kromě novosti naší navrhované hypotézy naše studie těží z technické inovace při posuzování hojení vředů, která dosud nebyla kombinována s technologií laseru na bázi oxidu uhličitého.

Předběžné studie

První zpráva o využití oxidu uhličitého AFL v ranách byla od Schumakera et. al v roce 2012. Ve své zprávě popsali tři pacienty léčené systémem AFL s 10,6 um oxidu uhličitého pro mnohočetné traumatické jizvy související s poraněním výbuchem. Mimochodem poznamenali, že chronické rány v ošetřovaných místech ustoupily do 2 týdnů od počáteční terapie. Phillips et. al pozorovali podobné výsledky u starších jedinců s posttraumatickými vředy dolních končetin. Jejich zpráva prokázala více než 60% vymizení chronických vředů dolních končetin 3 týdny po jednorázové léčbě AFL terapií oxidem uhličitým. Naposledy Krakowski et. al prokázal téměř úplné vymizení dvou chronických ran do dvou měsíců u dětských pacientů po léčbě CO2 AFL při pulzní energii 50 mJ a hustotě ošetření 5 %.

MMS prováděné na nose, stejně jako na dolních končetinách, se občas nechá vyléčit druhým záměrem a mohou tak být predisponovány k dlouhodobému hojení. Naše předběžné studie prokazují účinky oxidu uhličitého AFL na tyto rány. Byli studováni dva pacienti dostávající MMS na nosní ala. Jeden pacient dostával na pooperační ránu terapii AFL oxidem uhličitým, zatímco druhý nikoli. Po třech týdnech byly pacientovy pooperační rány vyhodnoceny. Pacient podstupující laserovou terapii měl kompletní epitelizaci rány, zatímco pacient bez léčby měl epitelizaci neúplnou. Tyto výsledky naznačují hypotézu, že oxid uhličitý AFL může být bezpečnou a účinnou léčbou vředů dolních končetin.

Design:

Naše studie je prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost terapie frakcionovaným oxidem uhličitým při pooperačním hojení ran na dolních končetinách. Tato studie, včetně analýzy a předložení k publikaci, bude probíhat od září 2018 do listopadu 2020. Bude přijata kohorta 48 pacientů. Kritéria způsobilosti budou zahrnovat pacienty starší 18 let, pacienty s poraněním dolní končetiny v důsledku Mohsovy mikrografické chirurgie na Saint Louis University Dermatology Des Peres a pooperační ránou o průměru větším než 5 mm. Pacienti musí být schopni porozumět informovanému souhlasu, musí být ochotni přijít do ordinace na ošetření a musí být schopni dodržovat pokyny po ošetření. Kritéria vyloučení budou zahrnovat těhotenství, imunosupresi, nekontrolovaný diabetes (definovaný jako >7 % A1c za poslední 3 měsíce), onemocnění periferních cév, žilní nedostatečnost nebo nechuť/neschopnost podstoupit laserovou terapii.

Po získání informovaného souhlasu bude v den jejich operace Mohs provedena screeningová návštěva a bude stanovena způsobilost pacienta. Poté budou pacienti randomizováni 1:1 do léčebné nebo kontrolní skupiny pomocí počítačového softwaru. Jedno rameno dostane oxid uhličitý AFL ihned po operaci na spodinu rány. Druhé rameno, které bude sloužit jako kontrolní, dostane falešnou laserovou terapii. Oba pacienti dostanou identické pokyny k pooperační péči o ránu, včetně vazelíny nanesené na ránu, kousku telfy k překrytí rány a papírové pásky k zajištění obvazu. Dále bude pacientům doporučeno, aby se vyhnuli koupelím a aplikaci jakýchkoli jiných přípravků na ránu. Pacienti dostanou deník, do kterého se zaznamenají pozorování jejich pooperační rány a zaznamenají se případné nežádoucí příhody.

Oslepující

V této studii bude jeden nezaslepený člen týmu, kterým bude klinik provádějící laserovou terapii nebo simulovanou terapii, který se proto nebude podílet na sběru dat, ale bude odpovědný za hlášení jakýchkoli nežádoucích příhod podle IRB protokolů v naší instituci. . Ostatní členové výzkumného týmu budou zaslepeni k přiřazení skupiny pacientů a tito členové výzkumného týmu budou sbírat data (viz níže) při následující návštěvě. Kromě toho budou pacienti zaslepeni vůči léčebné skupině. Toho bude dosaženo tím, že pacienti budou nosit ochranné brýle, které je oslepí, a místo rány bude ještě po operaci anestetizované. Sběr dat bude provádět samostatný člen výzkumného týmu, který je zaslepený vůči léčebným skupinám.

Návštěvy pacientů a sběr dat

Pacienti budou viděni při 4 samostatných návštěvách. To bude zahrnovat základní návštěvu a každé 4 týdny pro sledování koncových bodů bezpečnosti a účinnosti (4, 8 a 12 týdnů po operaci). Úvodní návštěva pacienta bude zahrnovat předoperační screening způsobilosti, postup informovaného souhlasu a záznam anamnézy a fyzického vyšetření. Jakmile bude pacient uznán způsobilým, zapsán a podepsán informovaný souhlas, bude randomizován buď k léčbě AFL oxidem uhličitým, nebo k falešné laserové terapii. Poté, co pacient podstoupí Mohsovu operaci s výsledným vředem (defekt, který se typicky tvoří po Mohsovi), podstoupí pacient buď laserovou terapii oxidem uhličitým nebo simulovanou laserovou terapii.

Vyšetřovatelé budou při každé návštěvě zkoumat přítomnost nebo nepřítomnost úplného zhojení, teplotu rány, digitální fotografii, kvalitu života a nežádoucí účinky. Hojení bude určeno jedním z licencovaných členů výzkumného týmu a bude definováno úplnou epitelizací v nepřítomnosti strupu/eschar. Teplota rány bude snímána neinvazivní infračervenou termografickou kamerou. Digitální fotografie bude pořízena fotoaparátem, který má nástavec zajišťující stejnou vzdálenost a úhel při každé návštěvě. Kvalita života bude zjišťována pomocí dotazníku ED-5Q. Nežádoucí účinky budou zaznamenány vyvoláním orální anamnézy a přehledem deníku pacienta. Nežádoucí účinky budou zaznamenány jako přítomnost absence konkrétních výsledků. Výsledky, na které budou pacienti přímo dotázáni, zahrnují: krustování (šupinatá nebo ztluštělá jizva), otok, pocit pálení, xeróza v místě ošetření, pruritus v místě ošetření, infekce, krvácení, hypertrofické nebo keloidní jizvy, popáleniny nebo barevné změny v místě ošetření . Tyto datové body budou shromážděny při každé návštěvě a posouzeny členem výzkumného týmu, který je zaslepený vůči léčené skupině. Tento člen bude licencovaným členem výzkumného týmu.

Léčba placebem bude spočívat v nasměrování laserového systému na podlahu místo na místo rány pacienta. Pacienti budou mít nasazeny ochranné brýle a místo rány bude mít po operaci stále anestezii, takže nebude vědět, zda dostávají terapii. Tato skupina bude sloužit jako kontrolní skupina pro léčebné rameno ve studii.