Оценка безопасности и эффективности терапии фракционированным углекислым газом при заживлении послеоперационных ран нижних конечностей

Предыстория и значение

В условиях старения населения распространенность злокачественных новообразований кожи по-прежнему создает значительное бремя с точки зрения заболеваемости и экономических затрат. По оценкам, ежегодно диагностируется 5,4 миллиона новых случаев немеланомного рака кожи, то есть плоскоклеточного рака (SCC) и базально-клеточного рака (BCC). По мере роста заболеваемости раком кожи увеличивается и распространенность послеоперационных ран нижних конечностей. Эпидемиологические исследования постоянно обнаруживают, что до 10% БКК и 20% ПКР возникают на нижних конечностях как у мужчин, так и у женщин, а наибольшая часть случаев злокачественной меланомы возникает на ногах женщин. Язвы нижних конечностей являются частым послеоперационным осложнением лечения меланомы, БКК и ПКК и налагают чрезмерное бремя на здравоохранение, отрицательно влияя на качество жизни пациентов и увеличивая затраты. Недавние отчеты показывают, что язвы нижних конечностей стоят 10 000 долларов на пациента в год, и пациенты часто сообщают о социальной изоляции и депрессии, что делает необходимым улучшенный протокол лечения ран нижних конечностей.

После острой травмы нормальное заживление раны обычно завершается в течение четырех недель и может быть разделено на 4 фазы: коагуляция, воспаление, образование грануляционной ткани и ремоделирование или образование рубца. Начальные этапы коагуляции и воспаления включают ингибирование кровотечения за счет активации каскада коагуляции, высвобождение факторов роста и цитокинов, таких как фактор роста тромбоцитов и трансформирующий фактор роста β, а также привлечение макрофагов и фибробластов. Это облегчает удаление инородных тел и бактерий при подготовке места раны для новой ткани. Примерно через 5-7 дней воспаление стихает за счет апоптоза провоспалительных клеток с последующим образованием грануляционной ткани за счет миграции клеток дермы и эпидермиса в ложе раны. Грануляционная ткань имеет высокие метаболические потребности, которые обеспечиваются ангиогенезом (пролиферацией новых кровеносных сосудов). Ангиогенез возникает из-за локальной гипоксии во время острого повреждения тканей, что стимулирует высвобождение нескольких факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов 2. Наконец, ремоделирование матрикса и образование рубцов приводят к восстановлению преимущественно нормального эпидермиса за счет замены внеклеточного матрикса, содержащего коллаген. III в первую очередь вызывает сокращение тканей коллагеном I и миофибробластами.

Язвы нижних конечностей имеют повышенный риск инфицирования по сравнению с другими участками тела и редко поддаются хирургическому закрытию из-за отсутствия подходящего участка кожи и плохой сосудистой системы. В результате многие из этих дефектов заживают посредством заживления вторичным натяжением (SIH). Нижняя конечность страдает от плохой перфузии и гиповаскуляризации, которые ухудшают заживление ран в этом анатомическом участке. Таким образом, послеоперационные раны на нижних конечностях часто превращаются в хронические раны, определяемые как раны, которые не заживают в течение четырех недель и не показывают признаков улучшения в течение восьми недель. Этот затяжной курс лечения истощает ресурсы медицинской системы и подвергает пациента значительному дискомфорту и страданиям. Основные проблемы, о которых сообщают пациенты, включают боль, неподвижность, нарушения сна, недостаток энергии, ограничения в работе и досуге, беспокойство, разочарование и отсутствие чувства собственного достоинства. Учитывая проблемы, связанные с заживлением язв нижних конечностей повторным натяжением, стратегии, улучшающие заживление язв, будут полезны, улучшая качество жизни пациентов и предотвращая дальнейшие осложнения.

Абляционные фракционные лазеры на углекислом газе, такие как CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), предлагают технологию многоуровневого импульса, которая обеспечивает точную фракционную схему луча для одновременной обработки эпидермиса и дермы. Эта точная технология создает области поверхностной и глубокой абляции и коагуляции для активации ремоделирования на нескольких тканевых глубинах. CO2RE® одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и продемонстрировал эффективность при лечении послеоперационных рубцов, хотя его применение не изучалось при острых язвах нижних конечностей.

Хотя использование AFL для ран является новым, имеется достаточно исследований, чтобы предположить, что это может быть эффективным вмешательством для облегчения заживления хирургических ран нижних конечностей. AFL создают микроскопические раны, которые могут достигать большей глубины дермы, чем ранее достигалось с помощью полностью абляционных устройств, а прилегающая необработанная кожа может способствовать быстрому заживлению. Гистопатологические исследования нормальной кожи, обработанной AFL, демонстрируют измененную кинетику высвобождения факторов роста и цитокинов, экспрессию белков теплового шока и матриксных металлопротеиназ. В трехмерных органотипических моделях полнослойной кожи человека терапия углекислым газом АФ привела к снижению экспрессии матриксных металлопротеиназ и подавлению провоспалительных цитокинов. Следовательно, AFL на диоксиде углерода может иметь значительные преимущества по сравнению с традиционными неабляционными лазерными технологиями.

Хирургия Мооса

Лечение BCC и SCC часто хирургическое. Микрографическая хирургия Мооса (MMS) — это хирургическая процедура, при которой удаляются раковые клетки кожи. Как только вся видимая раковая ткань удалена, ткань исследуют под микроскопом, чтобы оценить наличие раковых клеток по краям ткани. Это позволяет хирургу определить, был ли удален весь рак. После исследования образца вокруг краев раны удаляют несколько тонких срезов ткани, а затем исследуют под микроскопом. Если аномальные клетки остаются, требуется дальнейшее иссечение ткани. Этот процесс продолжается до тех пор, пока не останется раковых клеток. Этот метод позволяет сохранить максимальное количество нормальной ткани и патологическое подтверждение полного удаления рака. MMS используется при высоком риске рецидива, когда рак кожи расположен в чувствительной области, такой как нос или нижние конечности, или если рак имеет агрессивный подтип. Осложнения MMS включают инфекцию, образование гипертрофических рубцов, гипергрануляционную ткань и нарушение заживления ран, что может привести к язвам, сохраняющимся до 7 месяцев.

Инновации

Этот проект проверяет инновационную гипотезу о том, что использование AFL безопасно и эффективно для лечения послеоперационных язв. Эта лазерная технология продемонстрировала эффективность при лечении рубцов на нижних конечностях, но не была адекватно оценена при язвах. Из-за уникальной картины повреждения, вызванного фракционной технологией, при которой не затрагиваются здоровые ткани в непосредственной близости от язвы, использование этой технологии может продемонстрировать значительные преимущества по сравнению с традиционными неабляционными лазерами и системами низкого уровня света, ранее использовавшимися для лечения язв. .

Хотя предлагаемое нами исследование является весьма новым, осуществимость предложенного нами протокола подтверждается тем фактом, что фракционный лазер на углекислом газе, как было показано, улучшает заживление ран, связанных с рубцами, и посттравматических ран нижней конечности. Основываясь на этих данных, ожидается, что лечение острых язв нижних конечностей с помощью абляционного фракционного углекислотного лазера улучшит время заживления язв нижних конечностей, возникших в результате кожной хирургии. Эта работа может привести к использованию абляционного фракционного лазера для поддержки регенеративной способности организма на нижних конечностях, улучшения качества жизни пациентов и экономии ресурсов здравоохранения. Поэтому исследователи предполагают, что абляционная фракционная лазерная терапия после кожной хирургии является безопасным и эффективным методом лечения ран нижних конечностей.

В дополнение к новизне предложенной нами гипотезы, наше исследование выигрывает от технических инноваций в оценке заживления язвы, которые ранее не сочетались с технологией углекислотного лазера.

Предварительные исследования

Первое сообщение об использовании AFL диоксида углерода в ранах было сделано Schumaker et. ал в 2012 году. В своем отчете они описали трех пациентов, которых лечили с помощью системы AFL с диоксидом углерода 10,6 мкм по поводу множественных травматических рубцов, связанных с взрывной волной. Между прочим, они отметили, что хронические раны в местах лечения зажили в течение 2 недель после начальной терапии. Филипс и др. al наблюдали аналогичные результаты у пожилых людей с посттравматическими язвами нижних конечностей. Их отчет продемонстрировал разрешение хронических язв нижних конечностей более чем на 60% через 3 недели после однократного лечения углекислотной терапией AFL. Совсем недавно Krakowski et. al продемонстрировали почти полное заживление двух хронических ран через два месяца у педиатрических пациентов после лечения CO2 AFL при энергии импульса 50 мДж и плотности лечения 5%.

MMS, выполняемые на носу, как и на нижних конечностях, иногда заживают вторым натяжением и, таким образом, могут быть предрасположены к длительному заживлению. Наши предварительные исследования демонстрируют воздействие AFL углекислого газа на эти раны. Были исследованы два пациента, получавших MMS на крыльях носа. Один пациент получал терапию углекислым газом AFL на послеоперационной ране, а другой этого не делал. Через три недели у пациента оценивали послеоперационные раны. У больного, получавшего лазеротерапию, произошла полная эпителизация раны, а у больного без лечения - неполная эпителизация. Эти результаты позволяют предположить, что АФЛ с диоксидом углерода может быть безопасным и эффективным средством лечения язв нижних конечностей.

Дизайн:

Наше исследование представляет собой проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивается эффективность терапии фракционированным углекислым газом при заживлении послеоперационных ран нижних конечностей. Это исследование, включая анализ и представление для публикации, будет проходить с сентября 2018 года по ноябрь 2020 года. Будет набрана когорта из 48 пациентов. Критерии приемлемости будут включать пациентов старше 18 лет, пациентов с раной нижней конечности в результате микрографической хирургии Мооса в Университете дерматологии Де Перес в Сент-Луисе и послеоперационной раной более 5 мм в диаметре. Пациенты должны быть в состоянии понять информированное согласие, желать прийти в офис для лечения и быть способными следовать инструкциям после лечения. Критерии исключения включают беременность, иммуносупрессию, неконтролируемый диабет (определяемый как >7% A1c за последние 3 месяца), заболевание периферических сосудов, венозную недостаточность или отсутствие желания/невозможности пройти лазерную терапию.

После получения информированного согласия в день операции Мооса будет проведен скрининговый визит, и будет определено соответствие пациента критериям. Затем пациенты будут рандомизированы 1: 1 в группу лечения или контрольную группу с помощью компьютерного программного обеспечения. Одна рука будет получать углекислый газ AFL сразу после операции на основании раны. Вторая рука, которая будет контрольной, получит фиктивную лазерную терапию. Обоим пациентам будут даны идентичные инструкции по послеоперационному уходу за раной, включая нанесение вазелина на рану, кусок тельфы для наложения на рану и бумажную ленту для закрепления повязки. Кроме того, пациентам будет рекомендовано избегать ванн и нанесения любых других средств на рану. Пациентам будет выдан дневник для записи наблюдений об их послеоперационной ране и любых нежелательных явлений.

ослепление

В этом исследовании будет один неслепой член команды, который будет клиницистом, выполняющим лазерную терапию или фиктивную терапию, который, следовательно, не будет участвовать в сборе данных, но будет нести ответственность за сообщение о любых нежелательных явлениях в соответствии с протоколами IRB в нашем учреждении. . Другие члены исследовательской группы не будут осведомлены о назначении группы пациентов, и эти члены исследовательской группы будут собирать данные (см. ниже) при последующем посещении. Кроме того, пациенты не будут знать группу лечения. Это будет достигнуто за счет того, что пациенты будут носить защитные очки, которые их слепят, а место раны все еще находится под анестезией после операции. Сбор данных будет осуществляться отдельным членом исследовательской группы, который не имеет представления о группах лечения.

Посещения пациентов и сбор данных

Пациенты будут осмотрены в ходе 4 отдельных посещений. Это будет включать базовый визит и каждые 4 недели для мониторинга конечных точек безопасности и эффективности (4, 8 и 12 недель после операции). Первоначальный визит пациента будет включать предоперационный скрининг на предмет соответствия требованиям, процедуру информированного согласия, а также регистрацию прошлой истории болезни и медицинский осмотр. После того, как пациент будет признан подходящим, зачисленным и подписанным информированным согласием, он будет рандомизирован на терапию углекислым газом AFL или фиктивную лазерную терапию. После того, как пациент перенесет операцию Мооса с образовавшейся язвой (дефект, который обычно образуется после операции Мооса), пациенту будет проведена либо лазерная терапия углекислым газом, либо ложная лазерная терапия.

Исследователи будут смотреть на наличие или отсутствие полного заживления, температуру раны, цифровую фотографию, качество жизни и нежелательные явления при каждом посещении. Заживление будет определяться одним из членов лицензированной исследовательской группы и будет определяться полной эпителизацией при отсутствии струпа/струпа. Температура раны будет записана неинвазивной инфракрасной термографической камерой. Цифровая фотография будет сделана камерой с насадкой, обеспечивающей одинаковое расстояние и угол при каждом посещении. Качество жизни будет определяться опросником ED-5Q. Побочные явления будут регистрироваться путем сбора устной истории болезни и просмотра дневника пациента. Нежелательные явления будут регистрироваться как наличие или отсутствие конкретных исходов. Исходы, о которых будут непосредственно расспрашивать пациентов, включают: образование корки (шелушащийся или утолщенный рубец), отек, ощущение жжения, ксероз в месте лечения, зуд в месте лечения, инфекцию, кровотечение, гипертрофические или келоидные рубцы, ожоги или изменение цвета в месте лечения. . Эти точки данных будут собираться при каждом посещении и оцениваться членом исследовательской группы, не имеющим представления о группе лечения. Этот участник будет лицензированным членом исследовательской группы.

Лечение плацебо будет заключаться в направлении лазерной системы на пол, а не на место раны пациента. Пациенты будут носить защитные очки, а место раны все еще находится под анестезией после операции, поэтому они не знают, получают ли они терапию. Эта группа будет служить контрольной группой для группы лечения в исследовании.