Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van gefractioneerde kooldioxidetherapie bij postoperatieve wondgenezing van de onderste ledematen

Achtergrond en betekenis

Met een vergrijzende bevolking blijft de prevalentie van huidmaligniteiten een aanzienlijke last vormen in termen van morbiditeit en economische kosten. Naar schatting worden jaarlijks 5,4 miljoen nieuwe gevallen van niet-melanome huidkanker, d.w.z. plaveiselcelcarcinoom (SCC) en basaalcelcarcinoom (BCC), gediagnosticeerd. Naarmate de incidentie van huidkanker toeneemt, neemt ook de prevalentie van postoperatieve wonden aan de onderste ledematen toe. Epidemiologische studies vinden consequent dat tot 10% van BCC en 20% van SCC voorkomen op de onderste extremiteit bij zowel mannen als vrouwen, en het grootste deel van de gevallen van maligne melanoom komt voor op de benen van vrouwen. Ulcera aan de onderste ledematen zijn een veelvoorkomende postoperatieve complicatie van de behandeling van melanoom, BCC en SCC, en vormen een onnodige belasting voor de gezondheidszorg door een negatieve invloed op de levenskwaliteit van de patiënt en stijgende kosten. Recente rapporten suggereren dat zweren aan de onderste ledematen $ 10.000 per patiënt per jaar kosten, en dat patiënten vaak melding maken van sociaal isolement en depressie, waardoor een verbeterd behandelprotocol voor het genezen van wonden aan de onderste ledematen essentieel is.

Na een acuut letsel is de normale wondgenezing meestal binnen vier weken voltooid en kan worden onderverdeeld in 4 fasen: coagulatie, ontsteking, vorming van granulatieweefsel en remodellering of littekenvorming. De eerste stappen van stolling en ontsteking omvatten de remming van bloedingen door activering van de stollingscascade, afgifte van groeifactoren en cytokines zoals van bloedplaatjes afgeleide groeifactor en transformerende groeifactor β, en rekrutering van macrofagen en fibroblasten. Dit vergemakkelijkt de verwijdering van vreemde voorwerpen en bacteriën terwijl de wondplaats wordt voorbereid op nieuw weefsel. Na ongeveer 5-7 dagen neemt de ontsteking af via apoptose van pro-inflammatoire cellen, gevolgd door de vorming van granulatieweefsel door dermale en epidermale celmigratie naar het wondbed. Granulatieweefsel heeft een hoge metabolische vraag die wordt geleverd door angiogenese (proliferatie van nieuwe bloedvaten). Angiogenese treedt op als gevolg van lokale hypoxie tijdens acute weefselbeschadiging, wat de afgifte van verschillende factoren stimuleert, zoals vasculaire endotheliale groeifactor en fibroblastgroeifactor 2. Ten slotte resulteren matrixremodellering en littekenvorming in het herstel van de voornamelijk normale epidermis door de extracellulaire matrix die collageen bevat te vervangen III tot voornamelijk door collageen I en myofibroblast geïnduceerde weefselcontractie.

Zweren aan de onderste ledematen vertonen een verhoogd infectierisico in vergelijking met andere plaatsen op het lichaam en zijn zelden vatbaar voor chirurgische sluiting vanwege een gebrek aan geschikte lokale huid en slechte doorbloeding van het weefsel. Dientengevolge kunnen veel van deze defecten genezen via secundaire intentiegenezing (SIH). De onderste extremiteit lijdt aan slechte perfusie en hypovasculariteit, die beide de wondgenezing op deze anatomische plaats belemmeren. Daarom veranderen postoperatieve wonden aan de onderste ledematen vaak in chronische wonden, gedefinieerd als wonden die niet binnen vier weken genezen en binnen acht weken geen teken van verbetering vertonen. Deze langdurige genezingskuur put het medische systeem uit van middelen en stelt de patiënt bloot aan aanzienlijk ongemak en leed. De belangrijkste problemen die door patiënten worden gemeld, zijn onder meer pijn, immobiliteit, slaapstoornissen, gebrek aan energie, beperkingen in werk en vrije tijd, zorgen, frustratie en gebrek aan zelfrespect. Gezien de problemen die samenhangen met het laten genezen van zweren aan de onderste ledematen met tweede opzet, zouden strategieën die de genezing van zweren bevorderen gunstig zijn, de kwaliteit van leven van de patiënt verbeteren en verdere complicaties voorkomen.

Ablatieve fractionele koolstofdioxidelasers, zoals de CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), bieden een multi-diepte pulstechnologie die een nauwkeurig gefractioneerd straalpatroon levert om de epidermis en dermis gelijktijdig te behandelen. Deze precisietechnologie creëert gebieden met oppervlakkige en diepe ablatie en coagulatie om hermodellering op verschillende weefseldiepten te activeren. De CO2RE® is door de FDA goedgekeurd en heeft aangetoond werkzaam te zijn bij postoperatieve littekenbehandeling, hoewel het niet is onderzocht bij acute zweren aan de onderste ledematen.

Hoewel het gebruik van AFL's voor wonden nieuw is, zijn er voldoende gerapporteerde onderzoeken die suggereren dat het een effectieve interventie kan zijn om de genezing van chirurgische wonden aan de onderste ledematen te vergemakkelijken. AFL's creëren microscopisch kleine wonden die een grotere dermale diepte kunnen bereiken dan voorheen mogelijk was met volledig ablatieve apparaten, en aangrenzende onbehandelde huid kan een snelle genezing bevorderen. Histopathologische studies van normale huid behandeld met AFL tonen veranderde kinetiek van groeifactor- en cytokine-afgifte, expressie van heat shock-eiwitten en matrixmetalloproteïnasen aan. In 3D menselijke organotypische huidmodellen met volledige dikte resulteerde koolstofdioxide-AF-therapie in verminderde expressie van matrixmetalloproteïnasen en neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines. Daarom kan koolstofdioxide-AFL aanzienlijke voordelen bieden ten opzichte van traditionele niet-ablatieve lasertechnologieën.

Mohs-operatie

De behandeling voor BCC en SCC is vaak chirurgisch. Mohs Micrographic Surgery (MMS) is een chirurgische ingreep waarbij huidkankercellen worden verwijderd. Zodra al het zichtbare kankerweefsel is verwijderd, wordt het weefsel onder een microscoop onderzocht om de aanwezigheid van kankercellen aan de weefselranden te beoordelen. Hierdoor kan de chirurg bepalen of alle kanker is verwijderd. Na onderzoek van het preparaat worden meerdere dunne stukjes weefsel rond de randen van de wond verwijderd en vervolgens onder een microscoop onderzocht. Als er abnormale cellen achterblijven, is verdere weefselexcisie vereist. Dit proces wordt voortgezet totdat er geen kankercellen meer over zijn. Deze techniek zorgt voor het behoud van een maximale hoeveelheid normaal weefsel en de pathologische bevestiging van volledige kankerexcisie. MMS wordt gebruikt wanneer er een hoog risico op herhaling is, wanneer de huidkanker zich op een gevoelig gebied bevindt, zoals de neus of onderste ledematen, of wanneer de kanker een agressief subtype is. Complicaties van MMS zijn onder meer infectie, hypertrofische littekenvorming, hypergranulatieweefsel en verminderde wondgenezing die kunnen leiden tot zweren die tot 7 maanden aanhouden.

Innovatie

Dit project test de zeer innovatieve hypothese dat het gebruik van de AFL zowel veilig als doeltreffend is voor de behandeling van postoperatieve zweren. Deze lasertechnologie is doeltreffend gebleken voor de behandeling van littekens op de onderste ledematen, maar is niet voldoende geëvalueerd bij zweren. Vanwege een uniek letselpatroon veroorzaakt door fractionele technologie waarbij gezond weefsel in de buurt van de zweer wordt gespaard, kan het gebruik van deze technologie aanzienlijke voordelen opleveren in vergelijking met traditionele niet-ablatieve lasers en systemen met weinig licht die voorheen werden gebruikt om zweren te behandelen .

Hoewel onze voorgestelde studie hoogst nieuw is, wordt de haalbaarheid van ons voorgestelde protocol ondersteund door het feit dat is aangetoond dat de fractionele koolstofdioxidelaser de wondgenezing verbetert bij littekengerelateerde wonden en bij posttraumatische wonden van de onderste extremiteit. Op basis van deze gegevens wordt verwacht dat de behandeling van acute ulcera van de onderste ledematen met een ablatieve fractionele koolstofdioxidelaser de genezingstijd verbetert van ulcera van de onderste extremiteit die optreden als gevolg van huidchirurgie. Dit werk kan leiden tot het gebruik van ablatieve fractionele laser om het regeneratieve vermogen van het lichaam op de onderste extremiteit te ondersteunen, de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren en de gezondheidszorg te sparen. De onderzoekers veronderstellen daarom dat ablatieve fractionele laserbehandelingstherapie na huidchirurgie een veilige en effectieve behandeling is voor wonden aan de onderste ledematen.

Naast de nieuwheid van onze voorgestelde hypothese, profiteert ons onderzoek van technische innovatie bij het beoordelen van de genezing van zweren, die voorheen niet werd gecombineerd met koolstofdioxidelasertechnologie.

Voorstudies

Het eerste rapport over het gebruik van koolstofdioxide-AFL in wonden was van Schumaker et. al in 2012. In hun rapport beschreven ze drie patiënten die werden behandeld met een 10,6-um koolstofdioxide AFL-systeem voor meerdere traumatische littekens die verband houden met explosieletsel. Overigens merkten ze op dat chronische wonden op de behandelingsplaatsen binnen 2 weken na de eerste therapie verdwenen. Phillips et. al vergelijkbare resultaten waargenomen bij oudere personen met posttraumatische ulcera aan de onderste ledematen. Hun rapport toonde meer dan 60% oplossing van chronische zweren aan de onderste ledematen aan, 3 weken na een enkele behandeling met kooldioxide-AFL-therapie. Meest recentelijk waren Krakowski et. al toonde bijna volledige genezing van twee chronische wonden na twee maanden bij pediatrische patiënten na behandeling met CO2 AFL bij een pulsenergie van 50 mJ en behandelingsdichtheid van 5%.

MMS die op de neus wordt uitgevoerd, kan, net als de onderste ledematen, af en toe met tweede opzet genezen en kan dus vatbaar zijn voor langdurige genezing. Onze voorlopige studies tonen de effecten van kooldioxide AFL op deze wonden aan. Twee patiënten die MMS op de neusvleugel kregen, werden bestudeerd. De ene patiënt kreeg AFL-therapie met kooldioxide op zijn postoperatieve wond, de andere niet. Na drie weken werden de postoperatieve wonden van de patiënt beoordeeld. De patiënt die lasertherapie kreeg, had volledige epithelisatie van zijn wond, terwijl de patiënt zonder behandeling een onvolledige epithelisatie had. Deze resultaten suggereren de hypothese dat de kooldioxide-AFL een veilige, effectieve behandeling kan zijn voor zweren van de onderste extremiteit.

Ontwerp:

Onze studie is een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie die de werkzaamheid evalueert van gefractioneerde koolstofdioxidetherapie bij postoperatieve wondgenezing van de onderste ledematen. Deze studie, inclusief analyse en indiening voor publicatie, zal plaatsvinden van september 2018 tot november 2020. Er zal een cohort van 48 patiënten worden gerekruteerd. Geschiktheidscriteria omvatten patiënten ouder dan 18 jaar, patiënten met een wond aan de onderste ledematen als gevolg van Mohs Micrographic Surgery aan de Saint Louis University Dermatology Des Peres, en een postoperatieve wond met een diameter van meer dan 5 mm. Patiënten moeten de geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen, bereid zijn om naar het kantoor te komen voor behandelingen en in staat zijn om instructies na de behandeling op te volgen. Uitsluitingscriteria zijn zwangerschap, immunosuppressie, ongecontroleerde diabetes (gedefinieerd als >7% A1c in de laatste 3 maanden), perifere vasculaire ziekte, veneuze insufficiëntie of geen wens/niet in staat om lasertherapie te ondergaan.

Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, zal een screeningbezoek worden uitgevoerd op hun Mohs-operatiedag en zal worden bepaald of de patiënt in aanmerking komt. Vervolgens worden patiënten via computersoftware 1:1 gerandomiseerd naar een behandelings- of controlegroep. Eén arm krijgt onmiddellijk postoperatief kooldioxide-AFL op de wondbasis. De tweede arm, die als controle zal dienen, krijgt schijnlasertherapie. Beide patiënten krijgen identieke instructies voor postoperatieve wondverzorging, waaronder vaseline op de wond, een stukje telfa om de wond te bedekken en papieren tape om het verband vast te zetten. Bovendien zullen patiënten worden geadviseerd om baden en het aanbrengen van andere producten op hun wond te vermijden. Patiënten krijgen een dagboek om observaties over hun postoperatieve wond te noteren en om eventuele bijwerkingen te noteren.

Verblindend

Er zal één niet-geblindeerd lid van het team in deze studie zijn, de clinicus die lasertherapie of schijntherapie uitvoert, die daarom niet betrokken zal zijn bij het verzamelen van gegevens, maar verantwoordelijk zal zijn voor het melden van eventuele bijwerkingen volgens IRB-protocollen in onze instelling . Andere leden van het onderzoeksteamlid zullen blind zijn voor de toewijzing van de patiëntengroep, en deze leden van het onderzoeksteam zullen bij een volgend bezoek gegevens verzamelen (zie hieronder). Bovendien zullen patiënten blind zijn voor de behandelingsgroep. Dit zal worden bereikt door patiënten een veiligheidsbril te laten dragen die hen verblindt en de wond nog verdoofd is van de operatie. Het verzamelen van gegevens zal worden gedaan door een apart lid van het onderzoeksteam dat niet op de hoogte is van de behandelingsgroepen.

Patiëntbezoeken en gegevensverzameling

Patiënten zullen worden gezien tijdens 4 afzonderlijke bezoeken. Dit omvat het basisbezoek en elke 4 weken om de eindpunten voor veiligheid en werkzaamheid te controleren (4, 8 en 12 weken na de operatie). Het eerste bezoek van de patiënt omvat preoperatieve screening op geschiktheid, procedure voor geïnformeerde toestemming en registratie van de medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek. Zodra de patiënt in aanmerking komt, is ingeschreven en een geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt hij gerandomiseerd naar koolstofdioxide-AFL-therapie of schijnlasertherapie. Nadat de patiënt een Mohs-operatie heeft ondergaan met de resulterende zweer (het defect dat zich meestal na Mohs vormt), ondergaat de patiënt koolstofdioxidelaser versus schijnlasertherapie.

De onderzoekers zullen bij elk bezoek kijken naar de aan- of afwezigheid van volledige genezing, wondtemperatuur, een digitale foto, kwaliteit van leven en bijwerkingen. Genezing zal worden bepaald door een van de bevoegde onderzoeksteamleden en zal worden bepaald door volledige epithelialisatie in afwezigheid van korst/korst. De wondtemperatuur wordt geregistreerd door een niet-invasieve infrarood thermografische camera. Er wordt een digitale foto gemaakt met een camera die voorzien is van een opzetstuk waardoor bij elk bezoek dezelfde afstand en hoek wordt aangehouden. De kwaliteit van leven wordt bepaald door middel van een ED-5Q-vragenlijst. Bijwerkingen worden geregistreerd door een mondelinge geschiedenis op te vragen en het dagboek van de patiënt te bekijken. Bijwerkingen worden geregistreerd als aanwezigheid of afwezigheid van specifieke uitkomsten. Uitkomsten waarover patiënten rechtstreeks worden ondervraagd, zijn onder meer: ​​korstvorming (schilferig of verdikt litteken), zwelling, branderig gevoel, xerose op de behandelingsplaats, pruritus op de behandelingsplaats, infectie, bloeding, hypertrofische of keloïde littekens, brandwonden of kleurveranderingen op de behandelingsplaats . Deze gegevenspunten worden bij elk bezoek verzameld en beoordeeld door een lid van het onderzoeksteam dat blind is voor de behandelingsgroep. Dit lid zal een erkend lid van het onderzoeksteam zijn.

Placebobehandeling zal bestaan ​​uit het richten van het lasersysteem op de vloer in plaats van op de plaats van de wond van de patiënt. De patiënten dragen een veiligheidsbril en hun wond is nog steeds verdoofd van de operatie, dus ze weten niet of ze de therapie krijgen. Deze groep zal dienen als controlegroep voor de behandelarm in het onderzoek.