Utvärdera säkerheten och effekten av fraktionerad koldioxidterapi vid postoperativ sårläkning i nedre extremiteter

Bakgrund och betydelse

Med en åldrande befolkning fortsätter förekomsten av kutana maligniteter att utgöra en betydande börda i termer av sjuklighet och ekonomiska kostnader. Det uppskattas att 5,4 miljoner nya fall av icke-melanom hudcancer, dvs skivepitelcancer (SCC) och basalcellscancer (BCC), diagnostiseras varje år. När förekomsten av hudcancer ökar, ökar också förekomsten av postoperativa sår i nedre extremiteter. Epidemiologiska studier finner konsekvent att upp till 10 % av BCC och 20 % av SCC förekommer på nedre extremiteten hos både män och kvinnor, och den största delen av malignt melanomfall inträffar på kvinnors ben. Sår i de nedre extremiteterna är en vanlig postoperativ komplikation av melanom-, BCC- och SCC-behandling, och medför en onödig vårdbelastning genom att negativt påverka patientens livskvalitet och öka kostnaderna. Färska rapporter tyder på att sår i nedre extremiteter kostar 10 000 USD per patient och år, och patienter rapporterade ofta social isolering och depression, vilket gör ett förbättrat behandlingsprotokoll för att läka sår i nedre extremiteter väsentligt.

Efter en akut skada är normal sårläkning vanligtvis klar inom fyra veckor och kan delas in i 4 faser: koagulering, inflammation, formulering av granulationsvävnad och ombyggnad eller ärrbildning. De första stegen av koagulation och inflammation involverar hämning av blödning genom aktivering av koagulationskaskaden, frisättning av tillväxtfaktorer och cytokiner såsom trombocythärledd tillväxtfaktor och transformerande tillväxtfaktor β, och rekrytering av makrofager och fibroblaster. Detta underlättar avlägsnande av främmande kroppar och bakterier samtidigt som sårstället förbereds för ny vävnad. Omkring 5-7 dagar avtar inflammationen via apoptos av proinflammatoriska celler följt av bildning av granulationsvävnad genom dermal och epidermal cellmigration till sårbädden. Granulationsvävnad har ett högt metaboliskt behov som tillhandahålls av angiogenes (proliferation av nya blodkärl). Angiogenes uppstår på grund av lokal hypoxi under akut vävnadsskada som stimulerar frisättningen av flera faktorer såsom vaskulär endoteltillväxtfaktor och fibroblasttillväxtfaktor 2. Slutligen resulterar matrisremodellering och ärrbildning i återställandet av primärt normal epidermis genom att ersätta den extracellulära matrisen som innehåller kollagen III till primärt kollagen I och myofibroblast-inducerad vävnadskontraktion.

Sår i nedre extremiteter uppvisar ökad infektionsrisk jämfört med andra kroppsställen och är sällan mottagliga för kirurgisk stängning på grund av brist på lämplig lokal hud och dålig vävnadsvaskularitet. Som ett resultat av detta tillåts många av dessa defekter att läka via sekundär intentionsläkning (SIH). Den nedre extremiteten lider av dålig perfusion och hypovaskularitet, som båda försämrar sårläkningen på denna anatomiska plats. Därför omvandlas postkirurgiska sår på de nedre extremiteterna ofta till kroniska sår, definierade som sår som inte läker inom fyra veckor och inte visar några tecken på förbättring inom åtta veckor. Denna utdragna läkningskurs dränerar det medicinska systemet på resurser och utsätter patienten för betydande obehag och ångest. De största problemen som rapporterats från patienter är smärta, orörlighet, sömnstörningar, brist på energi, begränsningar i arbete och fritidsaktiviteter, oro, frustration och bristande självkänsla. Med tanke på de problem som är förknippade med att tillåta sår i nedre extremiteter att läka i andra hand, skulle strategier som förbättrar sårläkning vara fördelaktiga, förbättra patientens livskvalitet och förhindra ytterligare komplikationer.

Ablativa fraktionerade koldioxidlasrar, såsom CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), erbjuder en flerdjupspulsteknologi som levererar ett exakt fraktionerat strålmönster för att behandla epidermis och dermis samtidigt. Denna precisionsteknologi skapar områden med ytlig och djup ablation och koagulering för att aktivera remodellering på flera vävnadsdjup. CO2RE® är FDA-godkänd och har visat effekt vid postkirurgisk ärrbehandling, även om den inte har studerats vid akuta sår i nedre extremiteter.

Även om användningen av AFL för sår är ny, finns det tillräckligt många rapporterade studier som tyder på att det kan vara en effektiv intervention för att underlätta läkningen av operationssår i nedre extremiteter. AFLs skapar mikroskopiska sår som kan nå större dermala djup än vad som tidigare varit möjligt med helt ablativa anordningar, och intilliggande obehandlad hud kan underlätta snabb läkning. Histopatologiska studier av normal hud behandlad med AFL visar förändrad kinetik för tillväxtfaktor och cytokinfrisättning, uttryck av värmechockproteiner och matrismetalloproteinaser. I 3D humana organotypiska hudmodeller med full tjocklek resulterade koldioxid-AF-terapi i minskat uttryck av matrismetalloproteinaser och nedreglering av pro-inflammatoriska cytokiner. Därför kan koldioxid AFL erbjuda betydande fördelar jämfört med traditionell icke-ablativ laserteknik.

Mohs kirurgi

Behandlingen för BCC och SCC är ofta kirurgisk. Mohs Micrographic Surgery (MMS) är ett kirurgiskt ingrepp där hudcancerceller avlägsnas. När all synlig cancervävnad har tagits bort undersöks vävnaden under ett mikroskop för att utvärdera förekomsten av cancerceller vid vävnadskanterna. Detta gör att kirurgen kan avgöra om all cancer har tagits bort. Efter att ha undersökt provet, avlägsnas flera tunna sektioner av vävnad runt sårets kanter och undersöks sedan under ett mikroskop. Om onormala celler kvarstår krävs ytterligare vävnadsexcision. Denna process fortsätter tills inga cancerceller finns kvar. Denna teknik möjliggör bevarande av maximal mängd normal vävnad och patologisk bekräftelse av fullständig cancerexcision. MMS används när det finns en hög risk för återfall, när hudcancern är lokaliserad i ett känsligt område som näsan eller nedre extremiteterna, eller när cancern är en aggressiv subtyp. Komplikationer av MMS inkluderar infektion, hypertrofisk ärrbildning, hypergranulationsvävnad och försämrad sårläkning som kan resultera i att sår kvarstår i upp till 7 månader.

Innovation

Detta projekt testar den mycket innovativa hypotesen att användning av AFL är både säker och effektiv för behandling av postkirurgiska sår. Denna laserteknologi har visat effektivitet för behandling av ärr i nedre extremiteter, men har inte utvärderats tillräckligt vid sår. På grund av ett unikt skademönster inducerat av fraktionerad teknologi där frisk vävnad i närheten av såret skonas, kan användningen av denna teknik visa betydande fördelar jämfört med traditionella icke-ablativa lasrar och lågnivåljussystem som tidigare använts för att behandla sår .

Även om vår föreslagna studie är mycket ny, stöds genomförbarheten av vårt föreslagna protokoll av det faktum att den fraktionerade koldioxidlasern har visat sig förbättra sårläkning i ärrrelaterade sår och i posttraumatiska sår i nedre extremiteten. Baserat på dessa data förväntas behandling av akuta nedre extremitetssår med ablativ fraktionerad koldioxidlaser förbättra läkningstiderna i nedre extremitetssår som uppstår som ett resultat av kutan kirurgi. Detta arbete kan leda till användningen av ablativ fraktionerad laser för att stödja kroppens regenerativa kapacitet på den nedre extremiteten, förbättra patienternas livskvalitet och bevara sjukvårdens resurser. Utredarna antar därför att ablativ fraktionerad laserbehandling efter kutan kirurgi är en säker och effektiv behandling för sår i nedre extremiteter.

Förutom nyheten i vår föreslagna hypotes, drar vår studie nytta av teknisk innovation för att bedöma sårläkning, som tidigare inte har kombinerats med koldioxidlaserteknologi.

Förstudier

Den första rapporten om användning av koldioxid AFL i sår var av Schumaker et. al 2012. I sin rapport beskrev de tre patienter som behandlats med ett 10,6-um koldioxid AFL-system för flera traumatiska ärr relaterade till sprängskada. De noterade för övrigt att kroniska sår på behandlingsställena löste sig inom 2 veckor efter den initiala behandlingen. Phillips et. al observerade liknande resultat hos äldre individer med posttraumatiska sår i nedre extremiteter. Deras rapport visade mer än 60 % upplösning av kroniska nedre extremitetssår 3 veckor efter en enda behandling med koldioxid AFL-behandling. Senast Krakowski et. al visade nästan fullständig upplösning av två kroniska sår med två månader hos pediatriska patienter efter behandling med CO2 AFL vid en pulsenergi på 50 mJ och behandlingstäthet på 5 %.

MMS som utförs på näsan, liksom nedre extremiteter, tillåts då och då läka med andra uppsåt och kan därför vara predisponerade för långvarig läkning. Våra preliminära studier visar effekterna av koldioxid AFL på dessa sår. Två patienter som fick MMS på nasal ala studerades. En patient fick koldioxid-AFL-behandling på sitt postoperativa sår medan den andra inte gjorde det. Efter tre veckor utvärderades patientens postoperativa sår. Patienten som fick laserterapi hade fullständig epitelisering av sitt sår, medan patienten utan behandling hade ofullständig epitelisering. Dessa resultat tyder på hypotesen att koldioxiden AFL kan vara en säker, effektiv behandling för sår i nedre extremiteten.

Design:

Vår studie är en prospektiv, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie som utvärderar effekten av fraktionerad koldioxidbehandling vid postoperativ sårläkning i nedre extremiteter. Denna studie, inklusive analys och inlämning för publicering, kommer att ske från september 2018 till november 2020. En kohort på 48 patienter kommer att rekryteras. Kvalificeringskriterier kommer att inkludera patienter äldre än 18 år, de med ett nedre extremitetssår som ett resultat av Mohs Micrographic Surgery vid Saint Louis University Dermatology Des Peres, och ett postoperativt sår som är större än 5 mm i diameter. Patienterna måste kunna förstå det informerade samtycket, vara villiga att komma till kontoret för behandlingar och kunna följa instruktionerna efter behandlingen. Uteslutningskriterier kommer att inkludera graviditet, immunsuppression, okontrollerad diabetes (definierad som >7 % A1c under de senaste 3 månaderna), perifer kärlsjukdom, venös insufficiens eller ingen önskan/oförmåga att genomgå laserterapi.

Efter att informerat samtycke har erhållits kommer ett screeningbesök att utföras på deras Mohs operationsdag och patientens behörighet kommer att fastställas. Därefter kommer patienter att randomiseras 1:1 till en behandlings- eller kontrollgrupp via datorprogram. En arm kommer att få koldioxid AFL omedelbart postoperativt på sårbasen. Den andra armen, som kommer att fungera som kontroll, kommer att få simulerad laserterapi. Båda patienterna kommer att ges identiska postoperativa sårvårdsinstruktioner, inklusive vaselin applicerat på såret, en bit telfa för att täcka såret och papperstejp för att fästa förbandet. Dessutom kommer patienter att rådas att undvika bad och applicering av andra produkter på såret. Patienterna kommer att få en dagbok för att registrera observationer om deras postoperativa sår och för att notera eventuella biverkningar.

Bländande

Det kommer att finnas en oförblindad medlem av teamet i denna studie som kommer att vara läkaren som utför laserterapi eller skenterapi, som därför inte kommer att vara involverad i någon datainsamling, men kommer att ansvara för att rapportera eventuella biverkningar enligt IRB-protokoll vid vår institution . Andra medlemmar av forskarteammedlemmen kommer att bli blinda för patientgruppsuppgifter, och dessa medlemmar av forskargruppen kommer att samla in data (se nedan) vid efterföljande besök. Dessutom kommer patienter att bli blinda för behandlingsgruppen. Detta kommer att uppnås genom att låta patienterna bära skyddsglasögon som blindar dem och att sårstället fortfarande är sövt efter operationen. Datainsamling kommer att göras av en separat forskargruppsmedlem som är blind för behandlingsgrupperna.

Patientbesök och datainsamling

Patienterna kommer att ses vid 4 separata besök. Detta kommer att inkludera baslinjebesöket och var 4:e vecka för att övervaka säkerhets- och effektmåtten (4, 8 och 12 veckor postoperativt). Patientens första besök kommer att omfatta preoperativ screening för berättigande, förfarande för informerat samtycke och registrering av tidigare medicinsk historia och fysisk undersökning. När patienten har bedömts vara berättigad, inskriven och undertecknat informerat samtycke, kommer de att randomiseras till antingen koldioxid AFL-terapi eller falsk laserterapi. Efter att patienten genomgått Mohs-operation med det resulterande såret (defekten som vanligtvis bildas efter Mohs), kommer patienten att genomgå antingen koldioxidlaser- kontra skenlaserterapi.

Utredarna kommer att undersöka närvaron eller frånvaron av fullständig läkning, sårtemperatur, ett digitalt fotografi, livskvalitet och negativa händelser vid varje besök. Läkning kommer att bestämmas av en av de licensierade forskarteammedlemmarna och kommer att definieras genom fullständig epitelisering i frånvaro av sårskorpor/sår. Sårtemperaturen kommer att registreras med en icke-invasiv infraröd termografisk kamera. Ett digitalt fotografi kommer att tas med en kamera som har ett fäste som säkerställer samma avstånd och vinkel vid varje besök. Livskvalitet kommer att bestämmas av ED-5Q frågeformulär. Biverkningar kommer att registreras genom att framkalla en oral historia och genomgång av patientens dagbok. Biverkningar kommer att registreras som närvaro av frånvaro av specifika utfall. Resultat som patienterna kommer att frågas direkt om inkluderar: skorpbildning (fjällande eller förtjockat ärr), svullnad, brännande känsla, xeros på behandlingsstället, klåda på behandlingsstället, infektion, blödning, hypertrofisk eller keloid ärrbildning, brännskador eller färgförändringar på behandlingsstället . Dessa datapunkter kommer att samlas in vid varje besök och bedöms av en medlem av forskargruppen som är blind för behandlingsgruppen. Den här medlemmen kommer att vara en licensierad forskargruppsmedlem.

Placebobehandling kommer att bestå av att rikta lasersystemet mot golvet istället för patientens sårställe. Patienterna kommer att bära skyddsglasögon och kommer att ha sitt sårställe fortfarande sövt från operationen och därför inte medvetna om om de får terapin. Denna grupp kommer att fungera som kontrollgrupp till behandlingsarmen i studien.