Evaluación de la seguridad y eficacia de la terapia con dióxido de carbono fraccionado en la curación de heridas postoperatorias en las extremidades inferiores

Antecedentes y significado

Con una población que envejece, la prevalencia de neoplasias malignas cutáneas continúa representando una carga significativa en términos de morbilidad y costo económico. Se estima que cada año se diagnostican 5,4 millones de casos nuevos de cáncer de piel no melanoma, es decir, carcinoma de células escamosas (SCC) y carcinoma de células basales (BCC). A medida que aumenta la incidencia de cáncer de piel, también aumenta la prevalencia de heridas postoperatorias en las extremidades inferiores. Los estudios epidemiológicos encuentran consistentemente que hasta el 10% de BCC y el 20% de SCC ocurren en la extremidad inferior tanto en hombres como en mujeres, y la mayor parte de los casos de melanoma maligno ocurre en las piernas de las mujeres. Las úlceras de las extremidades inferiores son una complicación posoperatoria común del tratamiento del melanoma, BCC y SCC, e imponen una carga de atención médica indebida al afectar negativamente la calidad de vida del paciente y aumentar los costos. Informes recientes sugieren que las úlceras de las extremidades inferiores cuestan $ 10,000 por paciente por año, y los pacientes a menudo informaron aislamiento social y depresión, por lo que es esencial un protocolo de tratamiento mejorado para curar las heridas de las extremidades inferiores.

Después de una lesión aguda, la cicatrización normal de la herida suele completarse en cuatro semanas y se puede dividir en 4 fases: coagulación, inflamación, formación de tejido de granulación y remodelación o formación de cicatriz. Los pasos iniciales de la coagulación y la inflamación implican la inhibición del sangrado a través de la activación de la cascada de la coagulación, la liberación de factores de crecimiento y citocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento transformante β, y el reclutamiento de macrófagos y fibroblastos. Esto facilita la eliminación de cuerpos extraños y bacterias mientras prepara el sitio de la herida para tejido nuevo. Alrededor de 5 a 7 días, la inflamación cede a través de la apoptosis de las células proinflamatorias, seguida de la formación de tejido de granulación a través de la migración de células dérmicas y epidérmicas al lecho de la herida. El tejido de granulación tiene una alta demanda metabólica que es suplida por la angiogénesis (proliferación de nuevos vasos sanguíneos). La angiogénesis se produce debido a la hipoxia local durante la lesión tisular aguda que estimula la liberación de varios factores, como el factor de crecimiento del endotelio vascular y el factor de crecimiento de fibroblastos 2. Por último, la remodelación de la matriz y la formación de cicatrices dan como resultado la restauración de la epidermis principalmente normal al reemplazar la matriz extracelular que contiene colágeno. III a principalmente colágeno I y contracción tisular inducida por miofibroblastos.

Las úlceras de las extremidades inferiores presentan un mayor riesgo de infección en comparación con otras partes del cuerpo y rara vez son susceptibles de cierre quirúrgico debido a la falta de piel local adecuada y la mala vascularización de los tejidos. Como resultado, muchos de estos defectos pueden sanar a través de la cicatrización por segunda intención (SIH, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, las heridas posquirúrgicas en las extremidades inferiores con frecuencia se convierten en heridas crónicas, definidas como heridas que no cicatrizan en cuatro semanas y no muestran signos de mejoría en ocho semanas. Este curso de curación prolongado agota los recursos del sistema médico y somete al paciente a una gran incomodidad y angustia. Los principales problemas informados por los pacientes incluyen dolor, inmovilidad, trastornos del sueño, falta de energía, limitaciones en el trabajo y las actividades de ocio, preocupación, frustración y falta de autoestima. Dados los problemas asociados con permitir que las úlceras de las extremidades inferiores cicatricen por segunda intención, las estrategias que mejoran la cicatrización de las úlceras serían beneficiosas, ya que mejorarían la calidad de vida del paciente y evitarían complicaciones adicionales.

Los láseres de dióxido de carbono fraccionado ablativo, como el CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA), ofrecen una tecnología de pulso de profundidad múltiple que brinda un patrón de haz fraccionado preciso para tratar la epidermis y la dermis simultáneamente. Esta tecnología de precisión crea áreas de ablación y coagulación superficiales y profundas para activar la remodelación en varias profundidades de tejido. El CO2RE® está aprobado por la FDA y ha demostrado eficacia en el tratamiento de cicatrices posquirúrgicas, aunque no se ha estudiado en úlceras agudas de las extremidades inferiores.

Si bien el uso de AFL para heridas es novedoso, hay suficientes estudios informados que sugieren que puede ser una intervención eficaz para facilitar la cicatrización de heridas quirúrgicas en las extremidades inferiores. Los AFL crean heridas microscópicas que pueden alcanzar mayores profundidades dérmicas que las alcanzadas anteriormente con dispositivos completamente ablativos, y la piel adyacente no tratada puede facilitar una cicatrización rápida. Los estudios histopatológicos de piel normal tratada con AFL demuestran una cinética alterada del factor de crecimiento y la liberación de citocinas, la expresión de proteínas de choque térmico y metaloproteinasas de matriz. En modelos de piel de espesor total organotípicos humanos en 3D, la terapia de AF con dióxido de carbono dio como resultado una expresión reducida de metaloproteinasas de matriz y una regulación a la baja de citocinas proinflamatorias. Por lo tanto, el dióxido de carbono AFL puede ofrecer ventajas significativas sobre las tecnologías tradicionales de láser no ablativo.

Cirugía de Mohs

El tratamiento para BCC y SCC a menudo es quirúrgico. La Cirugía Micrográfica de Mohs (MMS) es un procedimiento quirúrgico en el que se eliminan las células cancerosas de la piel. Una vez que se elimina todo el tejido canceroso visible, el tejido se examina bajo un microscopio para evaluar la presencia de células cancerosas en los bordes del tejido. Esto le permite al cirujano determinar si se ha extirpado todo el cáncer. Después de examinar la muestra, se extraen múltiples secciones delgadas de tejido alrededor de los márgenes de la herida y luego se examinan bajo un microscopio. Si quedan células anormales, se requiere una mayor escisión del tejido. Este proceso continúa hasta que no quedan células cancerosas. Esta técnica permite la preservación de la máxima cantidad de tejido normal y la confirmación patológica de la escisión completa del cáncer. El MMS se usa cuando existe un alto riesgo de recurrencia, cuando el cáncer de piel se localiza en un área sensible como la nariz o las extremidades inferiores, o el cáncer es un subtipo agresivo. Las complicaciones de MMS incluyen infección, formación de cicatrices hipertróficas, tejido de hipergranulación y cicatrización de heridas deteriorada que puede resultar en úlceras que persisten hasta 7 meses.

Innovación

Este proyecto prueba la hipótesis altamente innovadora de que el uso de AFL es seguro y eficaz para el tratamiento de úlceras posquirúrgicas. Esta tecnología láser ha demostrado eficacia para el tratamiento de cicatrices en las extremidades inferiores, pero no se ha evaluado adecuadamente en úlceras. Debido a un patrón único de lesión inducida por la tecnología fraccionada en la que se respeta el tejido sano en la vecindad de la úlcera, el uso de esta tecnología puede demostrar beneficios significativos en comparación con los láseres no ablativos tradicionales y los sistemas de luz de bajo nivel que se usaban anteriormente para tratar las úlceras. .

Aunque nuestro estudio propuesto es muy novedoso, la viabilidad de nuestro protocolo propuesto está respaldada por el hecho de que se ha demostrado que el láser de dióxido de carbono fraccional mejora la cicatrización de heridas relacionadas con cicatrices y en heridas postraumáticas de la extremidad inferior. Según estos datos, se espera que el tratamiento de las úlceras agudas de las extremidades inferiores con láser de dióxido de carbono fraccionado ablativo mejore los tiempos de cicatrización de las úlceras de las extremidades inferiores que se producen como resultado de una cirugía cutánea. Este trabajo puede conducir al uso de láser fraccionado ablativo para apoyar la capacidad regenerativa del cuerpo en la extremidad inferior, mejorando la calidad de vida del paciente y conservando los recursos de atención médica. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la terapia de tratamiento con láser fraccionado ablativo después de la cirugía cutánea es un tratamiento seguro y eficaz para las heridas de las extremidades inferiores.

Además de la novedad de nuestra hipótesis propuesta, nuestro estudio se beneficia de la innovación técnica en la adjudicación de la cicatrización de úlceras, que anteriormente no se había combinado con la tecnología láser de dióxido de carbono.

Estudios preliminares

El primer informe de la utilización de AFL de dióxido de carbono en heridas fue realizado por Schumaker et. al en 2012. En su informe, describieron a tres pacientes tratados con un sistema AFL de dióxido de carbono de 10,6 um para múltiples cicatrices traumáticas relacionadas con lesiones por explosión. Por cierto, notaron que las heridas crónicas en los sitios de tratamiento se resolvieron dentro de las 2 semanas posteriores a la terapia inicial. Phillips et. al observaron resultados similares en personas de edad avanzada con úlceras postraumáticas en las extremidades inferiores. Su informe demostró una resolución superior al 60 % de las úlceras crónicas de las extremidades inferiores 3 semanas después de un tratamiento único con AFL con dióxido de carbono. Más recientemente, Krakowski et. al demostró una resolución casi completa de dos heridas crónicas a los dos meses en pacientes pediátricos después del tratamiento con CO2 AFL a una energía de pulso de 50 mJ y una densidad de tratamiento del 5 %.

La MMS realizada en la nariz, al igual que en las extremidades inferiores, en ocasiones puede curarse por segunda intención y, por lo tanto, puede estar predispuesta a una curación prolongada. Nuestros estudios preliminares demuestran los efectos del dióxido de carbono AFL en estas heridas. Se estudiaron dos pacientes que recibieron MMS en el ala nasal. Un paciente recibió terapia AFL con dióxido de carbono en su herida posoperatoria mientras que el otro no. Después de tres semanas se evaluaron las heridas postoperatorias del paciente. El paciente que recibió terapia con láser tuvo una epitelización completa de su herida, mientras que el paciente sin tratamiento tuvo una epitelización incompleta. Estos resultados sugieren la hipótesis de que el dióxido de carbono AFL puede ser un tratamiento seguro y eficaz para las úlceras de la extremidad inferior.

Diseño:

Nuestro estudio es un ensayo prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que evalúa la eficacia de la terapia con dióxido de carbono fraccionado en la curación de heridas postoperatorias en las extremidades inferiores. Este estudio, incluido el análisis y la presentación para su publicación, se realizará desde septiembre de 2018 hasta noviembre de 2020. Se reclutará una cohorte de 48 pacientes. Los criterios de elegibilidad incluirán pacientes mayores de 18 años, aquellos con una herida en la extremidad inferior como resultado de la cirugía micrográfica de Mohs en la Dermatología de la Universidad de Saint Louis en Des Peres y una herida postoperatoria de más de 5 mm de diámetro. Los pacientes deben ser capaces de comprender el consentimiento informado, estar dispuestos a acudir al consultorio para recibir tratamientos y ser capaces de seguir las instrucciones posteriores al tratamiento. Los criterios de exclusión incluirán embarazo, inmunosupresión, diabetes no controlada (definida como >7 % A1c en los últimos 3 meses), enfermedad vascular periférica, insuficiencia venosa o ausencia de deseo o incapacidad para someterse a terapia con láser.

Después de obtener el consentimiento informado, se realizará una visita de selección el día de la cirugía de Mohs y se determinará la elegibilidad del paciente. Luego, los pacientes serán asignados al azar 1:1 a un grupo de tratamiento o control a través de un software de computadora. Un brazo recibirá dióxido de carbono AFL inmediatamente después de la operación en la base de la herida. El segundo brazo, que servirá como control, recibirá terapia con láser simulado. A ambos pacientes se les darán instrucciones idénticas para el cuidado de la herida posoperatoria, incluida la vaselina aplicada a la herida, un trozo de telfa para cubrir la herida y cinta de papel para asegurar el vendaje. Además, se aconsejará a los pacientes que eviten los baños y la aplicación de cualquier otro producto en la herida. Los pacientes recibirán un diario para registrar las observaciones sobre su herida postoperatoria y anotar cualquier evento adverso.

Cegador

Habrá un miembro no cegado del equipo en este estudio que será el médico que realiza la terapia con láser o la terapia simulada, quien, por lo tanto, no participará en ninguna recopilación de datos, pero será responsable de informar cualquier evento adverso según los protocolos del IRB en nuestra institución. . Otros miembros del equipo de investigación estarán cegados a la asignación del grupo de pacientes, y estos miembros del equipo de investigación recopilarán datos (ver a continuación) en la visita posterior. Además, los pacientes serán cegados al grupo de tratamiento. Esto se logrará haciendo que los pacientes usen gafas de seguridad que los cieguen y que el sitio de la herida siga anestesiado por la operación. La recopilación de datos será realizada por un miembro del equipo de investigación separado que no conoce los grupos de tratamiento.

Visitas de pacientes y recopilación de datos

Los pacientes serán vistos en 4 visitas separadas. Esto incluirá la visita inicial y cada 4 semanas para monitorear los puntos finales de seguridad y eficacia (4, 8 y 12 semanas después de la operación). La visita inicial del paciente incluirá una evaluación preoperatoria de elegibilidad, un procedimiento de consentimiento informado y el registro de la historia médica anterior y el examen físico. Una vez que el paciente se considere elegible, esté inscrito y firme el consentimiento informado, se le asignará al azar a la terapia AFL con dióxido de carbono o a la terapia con láser simulado. Después de que el paciente se someta a la cirugía de Mohs con la úlcera resultante (el defecto que normalmente se forma después de Mohs), el paciente se someterá a una terapia con láser de dióxido de carbono o con láser simulado.

Los investigadores observarán la presencia o ausencia de curación completa, la temperatura de la herida, una fotografía digital, la calidad de vida y los eventos adversos en cada visita. La cicatrización será determinada por uno de los miembros del equipo de investigación con licencia y se definirá por la epitelización completa en ausencia de costra/escara. La temperatura de la herida se registrará mediante una cámara termográfica infrarroja no invasiva. Se tomará una fotografía digital con una cámara que tiene un accesorio que garantiza la misma distancia y ángulo en cada visita. La calidad de vida se determinará mediante el cuestionario ED-5Q. Los eventos adversos se registrarán mediante la obtención de una historia oral y la revisión del diario del paciente. Los eventos adversos se registrarán como presencia o ausencia de resultados específicos. Los resultados sobre los que se preguntará directamente a los pacientes incluyen: formación de costras (cicatriz escamosa o engrosada), hinchazón, sensación de ardor, xerosis en el sitio de tratamiento, prurito en el sitio de tratamiento, infección, sangrado, cicatrización hipertrófica o queloide, quemaduras o cambios de color en el sitio de tratamiento . Estos puntos de datos se recopilarán en cada visita y serán adjudicados por un miembro del equipo de investigación cegado al grupo de tratamiento. Este miembro será un miembro del equipo de investigación con licencia.

El tratamiento con placebo consistirá en dirigir el sistema láser al suelo en lugar de al sitio de la herida del paciente. Los pacientes llevarán gafas de seguridad y el sitio de la herida aún estará anestesiado por la operación, por lo que no sabrán si están recibiendo la terapia. Este grupo servirá como grupo de control para el brazo de tratamiento en el estudio.