筋肉量の少ない患者におけるパラセタモール研究

1. 標的

   1. 目的

      第一目的：

      このプロジェクトの目的は、脊髄性筋萎縮症 (SMA) 患者、脳性麻痺 (CP )、および集中治療室 (ICU) に入院した SMA または CP の患者を、健常対照者と比較した。

      副次的な目的:

      第 2 の目的は、SMA、CP の患者、および ICU に入院した SMA または CP の患者におけるパラセタモールの安全性を健常対照者と比較することです。 研究者は、パラセタモールの薬物動態に対する年齢および生理学的共変量 (体重および炎症マーカー) の影響を評価したいと考えています。

   2. 背景 現在、デンマークには約 15,000 人の神経筋障害患者がいます。 これには、筋萎縮患者のグループが含まれます。 SMA は、患者の骨格筋量が少ない神経筋疾患の一例です。 この疾患は、脊髄の前部細胞に位置しています。 これは、神経経路を介して筋肉収縮に関する信号を送るはずの細胞に影響を与え、筋肉の消耗を引き起こします. 脊髄性筋萎縮症は、生存運動ニューロン (SMN) 1 遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。 SMNは、筋肉の正常な神経機能に必要です。 SMA の患者は、生存運動ニューロン (SMN) 2 遺伝子と呼ばれるバックアップ遺伝子を持っています。 ただし、SMN 2 遺伝子のほとんどは、エクソン 7 と呼ばれる遺伝子の一部が欠落しているため、使用できません。 SMA タイプ I の子供は、生後 6 か月以内に症状を経験します。 子供たちは、助けなしで一人で座ることを経験することはありません。 2歳以上になることはめったにありません。どれだけ集中的な呼吸ケアを受けるかにもよりますが。 SMA タイプ II の子供の症状の発症は、生後 5 ～ 12 か月です。 通常、1～2歳になる前に診断されます。 子供たちは一人で座ることができますが、助けなしでは歩いたり立ったりすることはできません。 SMA II の子供は、通常の寿命を得ることができます。 SMA タイプ III は最も穏やかな形態です。 生後18ヶ月以降に症状が現れ、自立歩行が可能になります。 (1) 脳性麻痺 (CP) は、筋肉量の少ない患者グループの別の例です。 CP は、胎児期、出生時、または新生児期に発生する脳損傷によって引き起こされます。 脳の損傷は、早産、酸素欠乏、感染症、または血栓に関連して発生します。 しかし、多くの場合、特定の原因を検出することはできません。 デンマークでは、毎年 180 人の CP の子供が生まれています。 病気は時間の経過とともに悪化することはありませんが、子供が成長するにつれて徐々に症状が変化します. 時間の経過とともに、関節や骨の位置がずれることがあります。 (2) 研究者は、SMA II の 2 人の患者が急性肝不全を発症したことを経験しており、これはおそらくパラセタモールの毒性が原因であると考えられます。 これに沿って、2011年の事例研究では、ミオパシーおよび筋萎縮症の患者は、パラセタモールの推奨用量を受けている間、毒性のリスクが高くなり、急性肝不全を引き起こす可能性があることが報告されました. (3) デュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児で、同様のストーリーを持つ別の 2 つのケースが報告されています (4)。 筋肉量の少ない子供や若年成人には、パラセタモールに対する感受性を高める可能性のある危険因子がいくつかあります。 まず第一に、彼らは体重に比べて骨格筋量が少ない.(5) グルタチオン (GSH) は、グルタミン酸、システイン、グリシンというアミノ酸からなる低分子量のチオールです。 グルタチオン合成のほとんどは肝臓で行われ、体内の大部分の細胞に保存されます. 骨格筋は、顕著なGSH合成能とGSH依存酵素活性が高いことが示唆されています。 これは、骨格筋が全身のGSH代謝の主要な役割を果たしていることを示唆しています.(6) 脊髄性筋萎縮症の患者は、骨格筋量が少ないため、健康な被験者と比較してグルタチオンの濃度が低いと仮定しています. これは、グルタチオンがパラセタモール代謝で酸化代謝物を解毒するため、関連しています。 さらに、筋肉量の少ない子供や若年成人は栄養失調になり、重症化する傾向があります。 いくつかの研究は、栄養失調、絶食、重大な病気、グルタチオン欠乏症の間に相関関係がある可能性があることを示しています. (7-9) 最後に、パラセタモールは比較的親水性であり、筋肉量が少ない患者ではパラセタモールの分布量がさらに減少し、血漿レベルが上昇します.(10) パラセタモールは、SMA および CP 患者のマルチモーダル鎮痛治療の一環として、軽度から中程度の痛みを治療するため、またはオピオイドへの曝露を減らすために一般的に使用されます。 治療用量では、パラセタモールの約 90% が肝臓で無毒の代謝物 (グルクロニドおよび硫酸塩) に抱合されます。 ごく一部 (約 5 ～ 10 %) は、シトクロム P450 CYP2E1 によって、毒性代謝物である N-アセチル-p-ベンゾ-キノン イミン (NAPQI) に結合されます。 この代謝産物は、グルタチオンによってさらに中性代謝産物に抱合され、システインおよびメルカプツール酸代謝産物として尿中に排泄されます.(11) 有毒な用量では、通常の代謝経路が圧倒されます。パラセタモールはシトクロム P450 経路にシャントされ、グルタチオン貯蔵は枯渇します。 NAPQIが蓄積すると、細胞損傷と肝壊死が起こります(8)。 パラセタモールの代謝経路は、成人と比較して幼い子供ではわずかに異なります. 12 歳までの幼児では、グルクノリド経路が不足しています。 硫酸経路は主要な抱合経路であり、半減期は延長されます.(12) 筋肉量が少ない患者は、パラセタモールの負荷量と維持量を減らす必要があるかもしれません. しかし、パラセタモールの 3 つの代謝経路のうちの 1 つ (すなわち、CYP2E1 を介した経路) のみが肝毒性に関与しているため、異なる代謝経路の個別の寄与を調査することが重要です (13)。 血流中のアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) の上昇は、肝イベントおよび毒性に関するバイオマーカーとして測定されます。 ALTは通常、肝細胞内にある酵素ですが、肝臓が損傷したり炎症を起こしたりすると、血流に放出される可能性があります. 治療用量のパラセタモールを投与された健康な成人の ALT 上昇に関する前向き研究が存在します (14)。 しかし、パラセタモールの動態と肝臓への影響は、私たちの知る限り、筋肉量の少ない患者で研究されたことはありません.

   治験責任医師は、それぞれ SMA および CP の小児および若年成人におけるパラセタモール治療に関連する安全性および毒性の前向き研究を実施したいと考えています。

   この研究は、低筋肉量の患者における治療用量でのパラセタモール治療に伴う潜在的なリスクに関する新しい重要な知識を提供します。 治験責任医師が、治療用量のパラセタモールが SMA および CP の患者に有毒であることを発見した場合、その結果は、SMA および CP の患者の痛みを治療するための新しい国内および国際ガイドラインに実装され、急性肝不全および潜在的な死亡を予防します。これらの患者の予防ケアを改善します。

2. 研究デザイン

   前向き、無作為化、非盲検、単一施設臨床試験。 成人患者からのデータは、一次および二次結果の測定値を比較するために、健康なコントロールのグループと比較されます。

   子供からのデータは、健康な子供に関する文献からのデータと比較されます。

3. 治験治療

被験者は、パラセタモールの治療用量、15mg/kg/6 時間ごと、1 日あたり 1 g x 4 の最大用量で 3 日間連続して治療されます。 血液サンプルは、治療前、最初の投与量の摂取中、および最初のパラセタモールの摂取量の摂取後に収集されます。 同じ手順は、パラセタモール治療の 3 日間後に実行されます。