Estudio de paracetamol en pacientes con baja masa muscular

1. Apuntar

   1. Objetivos

      Objetivo primario:

      El objetivo del proyecto es estudiar la farmacocinética de dosis terapéuticas de paracetamol con énfasis específico en los aportes de los metabolitos (glucurónido, sulfato, cisteína y mercapturato), en pacientes con atrofia muscular espinal (AME), pacientes con parálisis cerebral (PC ), y pacientes con AME o PC ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI), en comparación con controles sanos.

      Objetivo secundario:

      El objetivo secundario es comparar la seguridad del paracetamol en pacientes con AME, PC y pacientes con AME o PC ingresados ​​en UCI, con controles sanos. A los investigadores les gustaría evaluar la influencia de la edad y las covariables fisiológicas (peso corporal y marcadores de inflamación) en la farmacocinética del paracetamol.

   2. Fondo Hoy en día hay aproximadamente 15.000 pacientes con trastornos neuromusculares en Dinamarca. Esto incluye el grupo de pacientes con desgaste muscular. SMA es un ejemplo de una enfermedad neuromuscular, donde los pacientes tienen baja masa muscular esquelética. La enfermedad se localiza en las células anteriores de la médula espinal. Esto afecta a las células que se supone que envían señales sobre la contracción muscular a través de las vías nerviosas y provoca desgaste muscular. La atrofia muscular espinal es una enfermedad hereditaria causada por una mutación en el gen 1 de la neurona motora de supervivencia (SMN). El SMN es necesario para el funcionamiento normal de los nervios en los músculos. Los pacientes con AME tienen un gen de respaldo llamado Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Sin embargo, la mayor parte del gen SMN 2 no se puede usar debido a que falta una parte en el gen llamada exón 7. La atrofia muscular espinal se divide en tres tipos diferentes, según las habilidades motoras del niño y cuando aparecen los primeros síntomas. Los niños con AME tipo I experimentan síntomas dentro de los primeros seis meses de vida. Los niños nunca experimentarán sentarse solos sin ayuda. Rara vez envejecen más de dos años; aunque depende de la cantidad de cuidados respiratorios intensivos que reciban. El inicio de los síntomas para los niños con AME tipo II es entre los 5 y los 12 meses de edad. Por lo general, se les diagnostica antes de cumplir los 1 o 2 años de edad. Los niños podrán sentarse solos, pero no podrán caminar ni pararse sin ayuda. Los niños con AME II pueden vivir una vida normal. SMA tipo III es la forma más leve. El inicio de los síntomas aparece después de los 18 meses de edad y el niño podrá caminar de forma independiente. (1) La parálisis cerebral (PC) es otro ejemplo de un grupo de pacientes con bajo peso muscular. La PC es causada por un daño cerebral que ocurre ya sea durante la vida fetal, durante el nacimiento o en el período neonatal. El daño cerebral se produce en relación con el nacimiento prematuro, la deficiencia de oxígeno, las infecciones o los coágulos de sangre. Sin embargo, a menudo no se puede detectar la causa específica. Cada año nacen en Dinamarca 180 niños con parálisis cerebral. La enfermedad no empeorará con el tiempo, pero los síntomas cambiarán gradualmente a medida que el niño crezca. Con el tiempo pueden ocurrir posiciones incorrectas de las articulaciones y los huesos.(2) Los investigadores experimentaron que dos pacientes con AME II desarrollaron insuficiencia hepática aguda, muy probablemente debido a la toxicidad del paracetamol. En línea con esto, un estudio de caso de 2011 informó que los pacientes con miopatías y atrofias musculares podrían tener un mayor riesgo de toxicidad, lo que resultaría en insuficiencia hepática aguda, mientras recibían la dosis recomendada de paracetamol.(3) Se han descrito otros dos casos con historias similares en niños con Distrofia Muscular de Duchenne.(4) Los niños y adultos jóvenes con baja masa muscular tienen varios factores de riesgo que pueden aumentar la susceptibilidad al paracetamol. En primer lugar, tienen una masa muscular esquelética reducida en comparación con el peso corporal.(5) El glutatión (GSH) es un tiol de bajo peso molecular que consta de los aminoácidos glutamato, cisteína y glicina. La mayor parte de la síntesis de glutatión ocurre en el hígado y se almacena en la mayoría de las células del cuerpo. Se ha sugerido que el músculo esquelético tiene una notable capacidad de síntesis de GSH y una alta actividad de las enzimas dependientes de GSH. Esto sugiere que el músculo esquelético juega un papel importante en el metabolismo de GSH de todo el cuerpo.(6) Nuestra hipótesis es que los pacientes con atrofia muscular espinal, tienen una menor concentración de glutatión en comparación con los sujetos sanos, debido a que tienen una masa muscular esquelética baja. Esto es relevante porque el glutatión desintoxica el metabolito oxidativo en el metabolismo del paracetamol. Además, existe una tendencia a que los niños y adultos jóvenes con baja masa muscular estén desnutridos y tengan tendencia a enfermarse gravemente. Varios estudios han demostrado que puede haber una correlación entre la desnutrición, el ayuno, la enfermedad crítica y la deficiencia de glutatión.(7-9) Por último, el paracetamol es relativamente hidrofílico, y el volumen de distribución del paracetamol se reduciría aún más en pacientes con baja masa muscular, aumentando así los niveles plasmáticos.(10) El paracetamol se usa comúnmente para tratar el dolor de leve a moderado o para reducir la exposición a opioides, como parte del tratamiento de analgesia multimodal en pacientes con AME y PC. En dosis terapéuticas, alrededor del 90% del paracetamol se conjuga en el hígado a metabolitos no tóxicos (glucurónidos y sulfatos). Una pequeña porción (aproximadamente 5 -10 %) es conjugada por el citocromo P450 CYP2E1 a un metabolito tóxico, N-acetil-p-benzo-quinona imina (NAPQI). Este metabolito se conjuga aún más con el glutatión a un metabolito neutro y se excreta en la orina como metabolitos de cisteína y mercapturato.(11) En dosis tóxicas, las vías metabólicas habituales se ven superadas; el paracetamol se desvía hacia la vía del citocromo P450 y se agotan las reservas de glutatión. La lesión celular y la necrosis hepática ocurren a medida que se acumula NAPQI.(8) Las vías de metabolismo del paracetamol son ligeramente diferentes en los niños pequeños en comparación con los adultos. En niños pequeños de hasta 12 años, la vía de los glucunoridos es deficiente. La vía del sulfato es la vía de conjugación dominante y el tiempo medio es prolongado.(12) Los pacientes con baja masa muscular pueden necesitar dosis de carga y de mantenimiento más bajas de paracetamol. Sin embargo, dado que solo una de las tres rutas metabólicas del paracetamol (es decir, la ruta mediada por CYP2E1) está involucrada en la hepatotoxicidad, es importante explorar las contribuciones separadas de las diferentes rutas metabólicas.(13) Las elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) en el torrente sanguíneo se miden como un biomarcador, con respecto a los eventos hepáticos y la toxicidad. La ALT es una enzima que generalmente se encuentra dentro de las células del hígado; sin embargo, si el hígado está dañado o inflamado, podría liberarse al torrente sanguíneo. Existe un estudio prospectivo de elevaciones de ALT en adultos sanos que reciben dosis terapéuticas de paracetamol.(14) Sin embargo, hasta donde sabemos, la cinética del paracetamol y la afección hepática nunca antes se habían estudiado en pacientes con baja masa muscular.

   A los investigadores les gustaría realizar un estudio prospectivo de la seguridad y la toxicidad relacionadas con el tratamiento con paracetamol en niños y adultos jóvenes con AME y PC, respectivamente.

   Este estudio aportará nuevos e importantes conocimientos sobre el riesgo potencial que implica el tratamiento con paracetamol en dosis terapéuticas en pacientes con baja masa muscular. Si los investigadores encuentran que el paracetamol en dosis terapéuticas es tóxico en pacientes con AME y PC, los resultados se implementarán en nuevas guías nacionales e internacionales para el tratamiento del dolor en pacientes con AME y PC, para prevenir la insuficiencia hepática aguda y la muerte potencial, y así mejorar la atención profiláctica de estos pacientes.

2. Diseño del estudio

   Un ensayo clínico prospectivo, no aleatorizado, abierto y de un solo sitio. Los datos de los pacientes adultos se compararán con un grupo de controles sanos para comparar las medidas de resultado primarias y secundarias.

   Los datos de los niños se compararán con los datos de la literatura sobre niños sanos.

3. Tratamiento del estudio

Los sujetos serán tratados con paracetamol en dosis terapéuticas, 15 mg/kg/dosis cada seis horas, con una dosis máxima de 1 g x 4 al día, durante tres días consecutivos. Se recogerán muestras de sangre antes del tratamiento, durante la toma de la primera dosis y después de la toma de la primera dosis de paracetamol. El mismo procedimiento se realizará después de tres días de tratamiento con paracetamol.