Paracetamol vizsgálat alacsony izomtömegű betegeken

1. Cél

   1. Célok

      Elsődleges feladat:

      A projekt célja a paracetamol terápiás dózisainak farmakokinetikájának tanulmányozása, különös hangsúlyt fektetve a metabolitok (glükuronid, szulfát, cisztein és merkapturát) hozzájárulására spinális izomsorvadásban (SMA), cerebrális bénulásban (CP) szenvedő betegeknél. ), valamint az intenzív osztályra (ICU) felvett SMA-ban vagy CP-ben szenvedő betegek, az egészséges kontrollokhoz képest.

      Másodlagos cél:

      A másodlagos cél a paracetamol biztonságosságának összehasonlítása SMA-ban, CP-ben és az intenzív osztályra felvett SMA-ban vagy CP-ben szenvedő betegek egészséges kontrolljaival. A kutatók szeretnék felmérni az életkor és a fiziológiás kovariánsok (testsúly és gyulladás markerek) hatását a paracetamol farmakokinetikájára.

   2. Háttér Manapság körülbelül 15 000 neuromuszkuláris rendellenességben szenvedő beteg van Dániában. Ide tartozik az izomsorvadásban szenvedő betegek csoportja. Az SMA egy példa a neuromuszkuláris betegségre, ahol a betegek vázizomzata alacsony. A betegség a gerincvelő elülső sejtjeiben található. Ez hatással van azokra a sejtekre, amelyeknek jeleket kell küldeniük az izomösszehúzódásról az idegpályákon keresztül, és izomsorvadást okoz. A spinális izomsorvadás egy örökletes betegség, amelyet a Survival Motor Neuron (SMN) 1-gén mutációja okoz. Az SMN szükséges az izmok normál idegműködéséhez. Az SMA-ban szenvedő betegeknek van egy tartalék génje, az úgynevezett Survival Motor Neuron (SMN) 2-gén. Az SMN 2 gén nagy része azonban nem használható, mivel a génből hiányzik egy része, az exon 7. A spinalis izomsorvadást három típusra osztják, a gyermek motoros képességei és az első tünetek megjelenése alapján. Az I. típusú SMA-ban szenvedő gyermekek életük első hat hónapjában tapasztalják a tüneteket. A gyerekek soha nem tapasztalhatják meg, hogy segítség nélkül egyedül üljenek. Ritkán válnak idősebbek két évnél; bár ez attól függ, hogy mennyi intenzív légúti ellátásban részesülnek. A II-es típusú SMA-ban szenvedő gyermekek tünetei 5 és 12 hónapos kor között jelentkeznek. Általában 1-2 éves koruk előtt diagnosztizálják őket. A gyerekek képesek lesznek egyedül ülni, de nem tudnak járni és állni segítség nélkül. Az SMA II-vel rendelkező gyermekek normális életet élhetnek. A III-as típusú SMA a legenyhébb forma. A tünetek a gyermek 18 hónapos kora után jelentkeznek, és a gyermek képes lesz önállóan járni. (1) A cerebrális bénulás (CP) egy másik példa az alacsony izomtömegű betegcsoportra. A CP-t agykárosodás okozza, amely akár magzati életkor, akár születéskor vagy újszülöttkorban jelentkezik. Az agykárosodás koraszülés, oxigénhiány, fertőzések vagy vérrögképződés miatt következik be. A konkrét okot azonban gyakran nem lehet kimutatni. Évente 180 CP-s gyermek születik Dániában. A betegség idővel nem romlik, de a tünetek fokozatosan változnak, ahogy a gyermek felnő. Az ízületek és a csontok helytelen helyzete idővel előfordulhat.(2) A kutatók azt tapasztalták, hogy két SMA II-ben szenvedő betegnél akut májelégtelenség alakult ki, valószínűleg paracetamol toxicitás miatt. Ezzel összhangban egy 2011-es esettanulmány arról számolt be, hogy a myopathiában és izomsorvadásban szenvedő betegeknél fokozott a toxicitás kockázata, ami akut májelégtelenséget eredményezhet, miközben az ajánlott adag paracetamolt kapják(3). További két hasonló esetet írtak le Duchenne-izomdystrophiában szenvedő fiúknál (4). Az alacsony izomtömegű gyermekek és fiatal felnőttek számos kockázati tényezővel rendelkeznek, amelyek növelhetik a paracetamol iránti érzékenységet. Először is, testtömegükhöz képest csökkent a vázizomtömegük.(5) A glutation (GSH) egy kis molekulatömegű tiol, amely glutamát, cisztein és glicin aminosavakból áll. A glutation szintézis nagy része a májban megy végbe, és a szervezet sejtjeinek többségében raktározódik. Feltételezték, hogy a vázizomzat figyelemre méltó GSH-szintetizáló képességgel és magas GSH-függő enzimaktivitással rendelkezik. Ez arra utal, hogy a vázizomzat az egész test GSH-anyagcseréjének egyik fő szereplője.(6) Feltételezzük, hogy a gerincvelői izomsorvadásban szenvedő betegek glutation koncentrációja alacsonyabb, mint az egészséges alanyoknál, mivel alacsony a vázizomtömegük. Ez azért lényeges, mert a glutation méregteleníti az oxidatív metabolitot a paracetamol metabolizmusában. Ezenkívül az alacsony izomtömegű gyermekek és fiatal felnőttek alultápláltak, és hajlamosak súlyosan megbetegedni. Számos tanulmány kimutatta, hogy összefüggés lehet az alultápláltság, a koplalás, a kritikus betegségek és a glutation-hiány között.(7-9) Végül, a paracetamol viszonylag hidrofil, és a paracetamol eloszlási térfogata tovább csökkenne az alacsony izomtömegű betegeknél, ezáltal megnő a plazmaszint(10). A paracetamolt általában enyhe-közepes fájdalom kezelésére vagy az opioid expozíció csökkentésére használják az SMA-ban és CP-ben szenvedő betegek multimodális fájdalomcsillapító kezelésének részeként. Terápiás adagokban a paracetamol körülbelül 90%-a konjugálódik a májban nem toxikus metabolitokhoz (glükuronidokhoz és szulfátokhoz). A citokróm P450 CYP2E1 egy kis részét (körülbelül 5-10 %) egy toxikus metabolithoz, az N-acetil-p-benzokinon-iminhez (NAPQI) konjugálja. Ezt a metabolitot a glutation tovább konjugálja semleges metabolittá, és cisztein és merkapturát metabolitok formájában ürül ki a vizelettel.(11) Toxikus dózisokban a szokásos anyagcsere-pályák túlterheltek; a paracetamol a citokróm P450 útvonalra kerül, és a glutation raktárak kimerülnek. A NAPQI felhalmozódása során sejtkárosodás és májelhalás lép fel.(8) A paracetamol metabolizmusa kisgyermekeknél kissé eltér a felnőttekétől. Kisgyermekeknél 12 éves korig a glükonorid útvonala hiányos. A szulfát út a domináns konjugációs útvonal, és a felezési idő megnyúlik.(12) Az alacsony izomtömegű betegeknek alacsonyabb telítő és fenntartó dózisú paracetamolra lehet szükségük. Mivel azonban a paracetamol három metabolikus útja közül csak az egyik (azaz a CYP2E1 által közvetített útvonal) vesz részt a hepatotoxicitásban, fontos feltárni a különböző metabolikus utak különálló hozzájárulását (13). Az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének emelkedését a véráramban biomarkerként mérik a májesemények és a toxicitás tekintetében. Az ALT egy enzim, amely általában a májsejtekben található, de ha a máj sérült vagy gyulladt, akkor a véráramba kerülhet. Létezik egy prospektív vizsgálat az ALT-emelkedésről egészséges felnőtteknél, akik terápiás dózisú paracetamolt kapnak.(14) A paracetamol kinetikáját és a májkárosodást azonban tudomásunk szerint korábban soha nem vizsgálták alacsony izomtömegű betegeknél.

   A kutatók prospektív vizsgálatot szeretnének végezni a paracetamol-kezeléssel kapcsolatos biztonságosságról és toxicitásról SMA-ban és CP-ben szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél.

   Ez a tanulmány új és fontos ismeretekkel fog szolgálni az alacsony izomtömegű betegek terápiás dózisú paracetamol-kezelésének lehetséges kockázatairól. Ha a kutatók úgy találják, hogy a paracetamol terápiás dózisban mérgező az SMA-ban és CP-ben szenvedő betegeknél, az eredményeket beépítik az SMA-ban és CP-ben szenvedő betegek fájdalomkezelésére vonatkozó új nemzeti és nemzetközi irányelvekbe, az akut májelégtelenség és a lehetséges halál megelőzése érdekében. ezeknek a betegeknek a profilaktikus ellátásának javítása.

2. Dizájnt tanulni

   Prospektív, nem randomizált, nyílt, egyetlen helyszínen végzett klinikai vizsgálat. A felnőtt betegek adatait összehasonlítják egy egészséges kontrollcsoporttal az elsődleges és másodlagos kimenetel összehasonlítása érdekében.

   A gyerekektől származó adatokat összehasonlítjuk az egészséges gyermekekre vonatkozó szakirodalom adataival.

3. Tanulmányi kezelés

Az alanyokat paracetamollal kezelik terápiás dózisokban, 15 mg/ttkg/dózis hatóránként, maximum napi 1 g x 4 adaggal, három egymást követő napon. Vérmintát vesznek a kezelés előtt, az első adag bevételekor és az első paracetamol adag bevétele után. Ugyanezt az eljárást háromnapos paracetamol-kezelés után hajtják végre.