Paracetamolstudie hos patienter med låg muskelmassa

1. Syfte

   1. Mål

      Huvudmål:

      Syftet med projektet är att studera farmakokinetiken för terapeutiska doser av paracetamol med särskild tonvikt på bidragen från metaboliterna (glukuronid, sulfat, cystein och merkapturat), hos patienter med spinal muskelatrofi (SMA), patienter med cerebral pares (CP). ), och patienter med SMA eller CP inlagda på intensivvårdsavdelningen (ICU), i jämförelse med friska kontroller.

      Sekundärt mål:

      Det sekundära syftet är att jämföra säkerheten för paracetamol hos patienter med SMA, CP och patienter med SMA eller CP inlagda på intensivvårdsavdelningen, med friska kontroller. Utredarna skulle vilja bedöma inverkan av ålder och fysiologiska kovariater (kroppsvikt och inflammationsmarkörer) på paracetamols farmakokinetik.

   2. Bakgrund Idag finns det cirka 15 000 patienter med neuromuskulära störningar i Danmark. Detta inkluderar gruppen patienter med muskelförtvining. SMA är ett exempel på en neuromuskulär sjukdom, där patienterna har låg skelettmuskelmassa. Sjukdomen ligger i de främre cellerna i ryggmärgen. Detta påverkar cellerna som ska skicka signaler om muskelkontraktion genom nervbanorna och orsakar muskelförtvining. Spinal muskelatrofi är en ärftlig sjukdom som orsakas av en mutation i Survival Motor Neuron (SMN) 1-genen. SMN är nödvändigt för normal nervfunktion i musklerna. Patienterna med SMA har en reservgen som kallas Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Det mesta av SMN 2-genen kan dock inte användas på grund av en saknad del i genen som kallas exon 7. Spinal muskelatrofi delas in i tre olika typer, baserat på barnets motorik och när de första symtomen uppträder. Barn med SMA typ I upplever symtom inom de första sex månaderna av livet. Barnen kommer aldrig att uppleva att sitta för sig själva utan hjälp. De blir sällan äldre än två år; även om det beror på hur mycket intensiv andningsvård de får. Symtomdebut för barn med SMA typ II är mellan 5 och 12 månaders ålder. De får vanligtvis diagnosen innan de når 1-2 års ålder. Barnen kommer att kunna sitta själva, men kommer inte att kunna gå och stå utan hjälp. Barn med SMA II kan få en normal livslängd. SMA typ III är den mildaste formen. Debuten av symtomen uppträder efter att barnet är 18 månader gammalt, och barnet kommer att kunna gå självständigt. (1) Cerebral pares (CP) är ett annat exempel på en patientgrupp med låg muskelvikt. CP orsakas av en hjärnskada som uppstår antingen under fosterlivet, under födseln eller under neonatalperioden. Hjärnskadan uppstår i samband med för tidig födsel, syrebrist, infektioner eller blodproppar. Men ofta kan den specifika orsaken inte upptäckas. Varje år föds 180 barn med CP i Danmark. Sjukdomen kommer inte att förvärras med tiden, men symtomen kommer att förändras gradvis när barnet växer upp. Felaktiga positioner av leder och ben kan uppstå med tiden.(2) Utredarna har upplevt att två patienter med SMA II utvecklade akut leversvikt, troligen på grund av paracetamoltoxicitet. I linje med detta rapporterade en fallstudie från 2011 att patienter med myopati och muskelatrofier kan löpa ökad risk för toxicitet, vilket resulterar i akut leversvikt, samtidigt som de får den rekommenderade dosen av paracetamol.(3) Ytterligare två fall med liknande berättelser har beskrivits hos pojkar med Duchennes muskeldystrofi.(4) Barn och unga vuxna med låg muskelmassa har flera riskfaktorer som kan öka känsligheten för paracetamol. Först och främst har de en minskad skelettmuskelmassa jämfört med kroppsvikten.(5) Glutation (GSH) är en tiol med låg molekylvikt som består av aminosyrorna glutamat, cystein och glycin. Det mesta av glutationsyntesen sker i levern och det lagras i de flesta celler i kroppen. Det har föreslagits att skelettmuskulaturen har en anmärkningsvärd GSH-syntetiseringsförmåga och hög aktivitet av GSH-beroende enzymer. Detta tyder på att skelettmuskulaturen är en viktig aktör för hela kroppens GSH-metabolism.(6) Vi antar att patienter med spinal muskelatrofi har en lägre koncentration av glutation jämfört med friska försökspersoner, på grund av att de har en låg skelettmuskelmassa. Detta är relevant eftersom glutation avgiftar den oxidativa metaboliten i paracetamolmetabolismen. Vidare finns det en tendens att barn och unga vuxna med låg muskelmassa är undernärda och har en tendens att bli kritiskt sjuka. Flera studier har visat att det kan finnas ett samband mellan undernäring, fasta, kritisk sjukdom och glutationbrist.(7-9) Slutligen är paracetamol relativt hydrofilt, och distributionsvolymen för paracetamol skulle minska ytterligare hos patienter med låg muskelmassa, vilket skulle öka plasmanivåerna.(10) Paracetamol används vanligtvis för att behandla mild till måttlig smärta eller för att minska opioidexponering, som en del av multimodal analgesibehandling hos patienter med SMA och CP. I terapeutiska doser konjugeras cirka 90 % av paracetamol i levern till icke-toxiska metaboliter (glukuronider och sulfater). En liten del (ungefär 5-10 %) konjugeras av cytokrom P450 CYP2E1 till en giftig metabolit, N-acetyl-p-benso-kinonimin (NAPQI). Denna metabolit konjugeras ytterligare av glutation till en neutral metabolit och utsöndras i urinen som cystein- och merkapturatmetaboliter.(11) I toxiska doser är de vanliga metaboliska vägarna överväldigade; paracetamol shuntas till cytokrom P450-vägen och glutationlagren är uttömda. Cellulär skada och levernekros uppstår när NAPQI ackumuleras.(8) Paracetamolmetabolismens vägar är något annorlunda hos små barn jämfört med vuxna. Hos små barn upp till 12 års ålder är glukunoridvägen bristfällig. Sulfatvägen är den dominerande konjugationsvägen, och halvtiden är förlängd.(12) Patienter med låg muskelmassa kan behöva lägre laddnings- och underhållsdoser av paracetamol. Men eftersom endast en av de tre metaboliska vägarna för paracetamol (dvs. den CYP2E1-medierade vägen) är involverad i levertoxicitet, är det viktigt att utforska de olika metaboliska vägarnas separata bidrag.(13) Förhöjningar av alaninaminotransferas (ALT) i blodomloppet mäts som en biomarkör med avseende på leverhändelser och toxicitet. ALT är ett enzym som vanligtvis finns inuti levercellerna, men om levern är skadad eller inflammerad kan den släppas ut i blodomloppet. Det finns en prospektiv studie av ALAT-höjningar hos friska vuxna som får terapeutiska doser av paracetamol.(14) Paracetamolkinetik och leverpåverkan har dock såvitt vi vet aldrig studerats hos patienter med låg muskelmassa tidigare.

   Utredarna skulle vilja genomföra en prospektiv studie av säkerhet och toxicitet relaterad till paracetamolbehandling hos barn och unga vuxna med SMA respektive CP.

   Denna studie kommer att ge ny och viktig kunskap om den potentiella risken med paracetamolbehandling i terapeutiska doser hos patienter med låg muskelmassa. Om utredarna finner att paracetamol i terapeutiska doser är toxiska hos patienter med SMA och CP kommer resultaten att implementeras i nya nationella och internationella riktlinjer för behandling av smärta hos patienter med SMA och CP, för att förhindra akut leversvikt och potentiell död, alltså förbättra den profylaktiska vården för dessa patienter.

2. Studera design

   En prospektiv, icke-randomiserad, öppen klinisk prövning på ett ställe. Data från de vuxna patienterna kommer att jämföras med en grupp friska kontroller för jämförelse av de primära och sekundära utfallsmåtten.

   Data från barnen kommer att jämföras med data från litteraturen om friska barn.

3. Studiebehandling

Försökspersonerna kommer att behandlas med paracetamol i terapeutiska doser, 15 mg/kg/dos var sjätte timme, med en maximal dos på 1 g x 4 per dag, under tre på varandra följande dagar. Blodprover kommer att tas före behandlingen, under upptaget av den första dosen och efter upptaget av den första dosen paracetamol. Samma procedur kommer att utföras efter tre dagars paracetamolbehandling.