Estudo do Paracetamol em Pacientes com Baixa Massa Muscular

1. Mirar

   1. Objetivos

      Objetivo primário:

      O objetivo do projeto é estudar a farmacocinética de doses terapêuticas de paracetamol com ênfase específica nas contribuições dos metabólitos (glucuronídeo, sulfato, cisteína e mercapturato), em pacientes com atrofia muscular espinhal (AME), pacientes com paralisia cerebral (PC ) e pacientes com AME ou PC internados na unidade de terapia intensiva (UTI), em comparação com controles saudáveis.

      Objetivo secundário:

      O objetivo secundário é comparar a segurança do paracetamol em pacientes com AME, PC e pacientes com AME ou PC internados na UTI, com controles saudáveis. Os investigadores gostariam de avaliar a influência da idade e covariáveis ​​fisiológicas (peso corporal e marcadores de inflamação) na farmacocinética do paracetamol.

   2. Histórico Hoje, existem aproximadamente 15.000 pacientes com distúrbios neuromusculares na Dinamarca. Isso inclui o grupo de pacientes com perda de massa muscular. A AME é um exemplo de doença neuromuscular, em que os pacientes apresentam baixa massa muscular esquelética. A doença está localizada nas células anteriores da medula espinhal. Isso afeta as células que deveriam enviar sinais sobre a contração muscular através das vias nervosas e causa perda de massa muscular. A atrofia muscular espinhal é uma doença hereditária causada por uma mutação no gene 1 do Survival Motor Neuron (SMN). SMN é necessário para a função normal do nervo nos músculos. Os pacientes com SMA têm um gene de backup chamado Survival Motor Neuron (SMN) 2-gene. No entanto, a maior parte do gene SMN 2 não pode ser usada, devido a uma parte ausente no gene chamada exon 7. A atrofia muscular espinhal é dividida em três tipos diferentes, com base nas habilidades motoras da criança e quando os primeiros sintomas aparecem. Crianças com SMA tipo I apresentam sintomas nos primeiros seis meses de vida. As crianças nunca experimentarão sentar-se sozinhas sem ajuda. Raramente envelhecem mais de dois anos; mesmo que dependa de quanto cuidado respiratório intensivo eles recebem. O início dos sintomas para crianças com AME tipo II ocorre entre 5 e 12 meses de idade. Eles geralmente são diagnosticados antes de atingirem a idade de 1-2 anos. As crianças poderão sentar-se sozinhas, mas não poderão andar e ficar de pé sem ajuda. Crianças com SMA II podem ter uma vida normal. A SMA tipo III é a forma mais branda. O início dos sintomas aparece depois que a criança completa 18 meses de idade, e a criança já consegue andar de forma independente. (1) A paralisia cerebral (PC) é outro exemplo de grupo de pacientes com baixo peso muscular. A PC é causada por uma lesão cerebral que ocorre durante a vida fetal, durante o nascimento ou no período neonatal. O dano cerebral ocorre em conexão com o nascimento prematuro, deficiência de oxigênio, infecções ou coágulos sanguíneos. No entanto, muitas vezes a causa específica não pode ser detectada. Todos os anos, 180 crianças com PC nascem na Dinamarca. A doença não piorará com o tempo, mas os sintomas mudarão gradualmente à medida que a criança cresce. Posições incorretas de articulações e ossos podem ocorrer com o tempo.(2) Os investigadores observaram que dois pacientes com SMA II desenvolveram insuficiência hepática aguda, provavelmente devido à toxicidade do paracetamol. Em consonância com isso, um estudo de caso de 2011 relatou que pacientes com miopatias e atrofias musculares podem ter risco aumentado de toxicidade, resultando em insuficiência hepática aguda, enquanto recebem a dose recomendada de paracetamol.(3) Outros dois casos com histórias semelhantes foram descritos em meninos com Distrofia Muscular de Duchenne.(4) Crianças e adultos jovens com baixa massa muscular apresentam vários fatores de risco que podem aumentar a suscetibilidade ao paracetamol. Em primeiro lugar, eles têm uma massa muscular esquelética reduzida em relação ao peso corporal.(5) A glutationa (GSH) é um tiol de baixo peso molecular, constituído pelos aminoácidos glutamato, cisteína e glicina. A maior parte da síntese de glutationa ocorre no fígado e é armazenada na maioria das células do corpo. Tem sido sugerido que o músculo esquelético tem uma notável capacidade de síntese de GSH e alta atividade de enzimas dependentes de GSH. Isso sugere que o músculo esquelético é um jogador importante para o metabolismo de GSH de todo o corpo.(6) Hipotetizamos que os pacientes com atrofia muscular espinhal, tenham uma menor concentração de glutationa em comparação com indivíduos saudáveis, devido ao fato de terem uma baixa massa muscular esquelética. Isso é relevante porque a glutationa desintoxica o metabólito oxidativo no metabolismo do paracetamol. Além disso, há uma tendência de que crianças e adultos jovens com baixa massa muscular sejam desnutridos e tenham tendência a adoecer gravemente. Vários estudos mostraram que pode haver uma correlação entre desnutrição, jejum, doença crítica e deficiência de glutationa.(7-9) Por fim, o paracetamol é relativamente hidrofílico, e o volume de distribuição do paracetamol seria ainda mais reduzido em pacientes com baixa massa muscular, aumentando assim os níveis plasmáticos.(10) O paracetamol é comumente usado para tratar dor leve a moderada ou para reduzir a exposição a opioides, como parte do tratamento de analgesia multimodal em pacientes com AME e PC. Em doses terapêuticas, cerca de 90% do paracetamol é conjugado no fígado a metabólitos não tóxicos (glicuronídeos e sulfatos). Uma pequena porção (aproximadamente 5 -10%) é conjugada pelo citocromo P450 CYP2E1 a um metabólito tóxico, N-acetil-p-benzo-quinona imina (NAPQI). Esse metabólito é posteriormente conjugado pela glutationa a um metabólito neutro e excretado na urina como metabólitos de cisteína e mercapturato.(11) Em doses tóxicas, as vias metabólicas usuais são sobrecarregadas; o paracetamol é desviado para a via do citocromo P450 e os estoques de glutationa são esgotados. Lesão celular e necrose hepática ocorrem à medida que o NAPQI se acumula.(8) As vias metabólicas do paracetamol são ligeiramente diferentes em crianças pequenas em comparação com adultos. Em crianças pequenas até 12 anos de idade, a via do gluconorídeo é deficiente. A via do sulfato é a via de conjugação dominante, e a meia-vida é prolongada.(12) Pacientes com baixa massa muscular podem necessitar de doses menores de carga e manutenção de paracetamol. No entanto, como apenas uma das três vias metabólicas do paracetamol (ou seja, a via mediada por CYP2E1) está envolvida na hepatotoxicidade, é importante explorar as contribuições separadas das diferentes vias metabólicas.(13) Elevações de alanina aminotransferase (ALT) na corrente sanguínea são medidas como um biomarcador, em relação a eventos hepáticos e toxicidade. A ALT é uma enzima geralmente encontrada dentro das células do fígado, mas se o fígado estiver danificado ou inflamado, ela pode ser liberada na corrente sanguínea. Existe um estudo prospectivo de elevações de ALT em adultos saudáveis ​​recebendo doses terapêuticas de paracetamol.(14) No entanto, a cinética do paracetamol e a afecção hepática nunca foram estudadas em pacientes com baixa massa muscular.

   Os investigadores gostariam de realizar um estudo prospectivo da segurança e toxicidade relacionadas ao tratamento com paracetamol em crianças e adultos jovens com SMA e PC, respectivamente.

   Este estudo fornecerá novos e importantes conhecimentos sobre o risco potencial envolvido no tratamento com paracetamol em doses terapêuticas em pacientes com baixa massa muscular. Se os investigadores descobrirem que o paracetamol em doses terapêuticas é tóxico em pacientes com AME e PC, os resultados serão implementados em novas diretrizes nacionais e internacionais para o tratamento da dor em pacientes com AME e PC, para prevenir insuficiência hepática aguda e possível morte, assim melhorar os cuidados profiláticos para esses pacientes.

2. Design de estudo

   Um ensaio clínico prospectivo, não randomizado, aberto e de local único. Os dados dos pacientes adultos serão comparados a um grupo de controles saudáveis ​​para comparação das medidas de resultados primários e secundários.

   Os dados das crianças serão comparados com dados da literatura sobre crianças saudáveis.

3. Estudo de tratamento

Os sujeitos serão tratados com paracetamol em doses terapêuticas, 15mg/kg/dose a cada seis horas, com dosagem máxima de 1 g x 4 ao dia, por três dias consecutivos. Amostras de sangue serão coletadas antes do tratamento, durante a primeira dose e após a primeira dose de paracetamol. O mesmo procedimento será realizado após três dias de tratamento com paracetamol.