Étude sur le paracétamol chez des patients à faible masse musculaire

1. But

   1. Objectifs

      Objectif principal:

      L'objectif du projet est d'étudier la pharmacocinétique des doses thérapeutiques de paracétamol avec un accent particulier sur les apports des métabolites (glucuronide, sulfate, cystéine et mercapturate), chez les patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA), les patients atteints de paralysie cérébrale (PC ), et des patients atteints de SMA ou de CP admis en unité de soins intensifs (USI), en comparaison avec des témoins sains.

      Objectif secondaire :

      L'objectif secondaire est de comparer l'innocuité du paracétamol chez les patients atteints de SMA, de CP et les patients atteints de SMA ou de CP admis aux soins intensifs, avec des témoins sains. Les chercheurs souhaitent évaluer l'influence de l'âge et des covariables physiologiques (poids corporel et marqueurs de l'inflammation) sur la pharmacocinétique du paracétamol.

   2. Contexte Aujourd'hui, il y a environ 15 000 patients atteints de troubles neuromusculaires au Danemark. Cela inclut le groupe de patients souffrant d'atrophie musculaire. La SMA est un exemple de maladie neuromusculaire, où les patients ont une faible masse musculaire squelettique. La maladie est localisée dans les cellules antérieures de la moelle épinière. Cela affecte les cellules censées envoyer des signaux de contraction musculaire à travers les voies nerveuses et provoque une fonte musculaire. L'amyotrophie spinale est une maladie héréditaire causée par une mutation du gène 1 du neurone moteur de survie (SMN). Le SMN est nécessaire au fonctionnement normal des nerfs dans les muscles. Les patients atteints de SMA ont un gène de secours appelé Survival Motor Neuron (SMN) 2-gene. Cependant, la plupart du gène SMN 2 ne peut pas être utilisé, en raison d'une partie manquante dans le gène appelé exon 7. L'amyotrophie spinale est divisée en trois types différents, en fonction des capacités motrices de l'enfant et de l'apparition des premiers symptômes. Les enfants atteints de SMA de type I présentent des symptômes au cours des six premiers mois de leur vie. Les enfants n'auront jamais l'expérience de s'asseoir seuls sans aide. Ils vieillissent rarement plus de deux ans; même si cela dépend de la quantité de soins respiratoires intensifs qu'ils reçoivent. L'apparition des symptômes chez les enfants atteints de SMA de type II se situe entre 5 et 12 mois. Ils sont généralement diagnostiqués avant d'atteindre l'âge de 1 à 2 ans. Les enfants pourront s'asseoir seuls, mais ne pourront pas marcher et se tenir debout sans aide. Les enfants atteints de SMA II peuvent avoir une durée de vie normale. SMA de type III est la forme la plus bénigne. L'apparition des symptômes apparaît après l'âge de 18 mois et l'enfant sera capable de marcher de manière autonome. (1) La paralysie cérébrale (PC) est un autre exemple de groupe de patients à faible poids musculaire. La PC est causée par une lésion cérébrale qui survient soit pendant la vie fœtale, pendant la naissance ou pendant la période néonatale. Les lésions cérébrales surviennent en rapport avec une naissance prématurée, un manque d'oxygène, des infections ou des caillots sanguins. Cependant, souvent la cause spécifique ne peut pas être détectée. Chaque année, 180 enfants atteints de PC naissent au Danemark. La maladie ne s'aggravera pas avec le temps, mais les symptômes changeront progressivement à mesure que l'enfant grandira. Des positions incorrectes des articulations et des os peuvent survenir avec le temps.(2) Les chercheurs ont constaté que deux patients atteints de SMA II ont développé une insuffisance hépatique aiguë, très probablement due à la toxicité du paracétamol. Dans cette optique, une étude de cas de 2011 a rapporté que les patients atteints de myopathies et d'atrophies musculaires pourraient être exposés à un risque accru de toxicité, entraînant une insuffisance hépatique aiguë, tout en recevant la dose recommandée de paracétamol.(3) Deux autres cas avec des histoires similaires ont été décrits chez des garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.(4) Les enfants et les jeunes adultes à faible masse musculaire présentent plusieurs facteurs de risque susceptibles d'augmenter la sensibilité au paracétamol. Tout d'abord, ils ont une masse musculaire squelettique réduite par rapport au poids corporel.(5) Le glutathion (GSH) est un thiol de faible poids moléculaire, composé des acides aminés glutamate, cystéine et glycine. La majeure partie de la synthèse du glutathion se produit dans le foie et est stockée dans la majorité des cellules du corps. Il a été suggéré que le muscle squelettique a une remarquable capacité de synthèse du GSH et une activité élevée des enzymes dépendantes du GSH. Cela suggère que le muscle squelettique est un acteur majeur du métabolisme du GSH dans tout le corps.(6) Nous émettons l'hypothèse que les patients atteints d'amyotrophie spinale ont une concentration de glutathion inférieure à celle des sujets sains, en raison du fait qu'ils ont une faible masse musculaire squelettique. Ceci est pertinent car le glutathion détoxifie le métabolite oxydatif dans le métabolisme du paracétamol. De plus, les enfants et les jeunes adultes ayant une faible masse musculaire ont tendance à souffrir de malnutrition et à tomber gravement malades. Plusieurs études ont montré qu'il pourrait y avoir une corrélation entre la malnutrition, le jeûne, les maladies graves et la carence en glutathion.(7-9) Enfin, le paracétamol est relativement hydrophile, et le volume de distribution du paracétamol serait encore réduit chez les patients à faible masse musculaire, augmentant ainsi les taux plasmatiques.(10) Le paracétamol est couramment utilisé pour traiter la douleur légère à modérée ou pour réduire l'exposition aux opioïdes, dans le cadre d'un traitement analgésique multimodal chez les patients atteints de SMA et de PC. Aux doses thérapeutiques, environ 90 % du paracétamol est conjugué dans le foie à des métabolites non toxiques (glucuronides et sulfates). Une petite partie (environ 5 à 10 %) est conjuguée par le cytochrome P450 CYP2E1 à un métabolite toxique, la N-acétyl-p-benzo-quinone imine (NAPQI). Ce métabolite est ensuite conjugué par le glutathion à un métabolite neutre et excrété dans l'urine sous forme de métabolites de cystéine et de mercapturate.(11) A doses toxiques, les voies métaboliques habituelles sont débordées ; le paracétamol est shunté vers la voie du cytochrome P450 et les réserves de glutathion sont épuisées. Des lésions cellulaires et une nécrose hépatique se produisent lorsque le NAPQI s'accumule.(8) Les voies métaboliques du paracétamol sont légèrement différentes chez les jeunes enfants par rapport aux adultes. Chez les jeunes enfants jusqu'à 12 ans, la voie des glucunorides est déficiente. La voie des sulfates est la voie de conjugaison dominante et la demi-vie est prolongée.(12) Les patients ayant une faible masse musculaire peuvent avoir besoin de doses de charge et d'entretien plus faibles de paracétamol. Cependant, étant donné qu'une seule des trois voies métaboliques du paracétamol (c'est-à-dire la voie médiée par le CYP2E1) est impliquée dans l'hépatotoxicité, il est important d'explorer les contributions distinctes des différentes voies métaboliques.(13) Les élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) dans la circulation sanguine sont mesurées en tant que biomarqueur, en ce qui concerne les événements hépatiques et la toxicité. L'ALT est une enzyme que l'on trouve généralement à l'intérieur des cellules du foie, mais si le foie est endommagé ou enflammé, il peut être libéré dans la circulation sanguine. Une étude prospective sur les élévations d'ALT chez des adultes en bonne santé recevant des doses thérapeutiques de paracétamol existe.(14) Cependant, la cinétique du paracétamol et l'atteinte hépatique n'ont à notre connaissance jamais été étudiées chez des patients à faible masse musculaire auparavant.

   Les investigateurs souhaitent mener une étude prospective sur la sécurité et la toxicité liées au traitement par le paracétamol chez les enfants et les jeunes adultes atteints respectivement de SMA et de PC.

   Cette étude fournira des connaissances nouvelles et importantes sur le risque potentiel lié au traitement par paracétamol à des doses thérapeutiques chez les patients à faible masse musculaire. Si les enquêteurs constatent que le paracétamol à des doses thérapeutiques est toxique chez les patients atteints de SMA et de CP, les résultats seront mis en œuvre dans de nouvelles directives nationales et internationales pour le traitement de la douleur chez les patients atteints de SMA et de CP, afin de prévenir l'insuffisance hépatique aiguë et la mort potentielle, ainsi améliorer la prise en charge prophylactique de ces patients.

2. Étudier le design

   Un essai clinique prospectif, non randomisé, ouvert, à site unique. Les données des patients adultes seront comparées à un groupe de témoins sains pour la comparaison des mesures de résultats primaires et secondaires.

   Les données des enfants seront comparées aux données de la littérature sur les enfants en bonne santé.

3. Traitement de l'étude

Les sujets seront traités avec du paracétamol à des doses thérapeutiques, 15 mg/kg/dose toutes les six heures, avec une posologie maximale de 1 g x 4 par jour, pendant trois jours consécutifs. Des échantillons de sang seront prélevés avant le traitement, pendant la prise de la première dose et après la prise de la première dose de paracétamol. La même procédure sera effectuée après trois jours de traitement au paracétamol.