Parasetamolitutkimus potilailla, joilla on alhainen lihasmassa

1. Tavoite

   1. Tavoitteet

      Ensisijainen tavoite:

      Projektin tavoitteena on tutkia parasetamolin terapeuttisten annosten farmakokinetiikkaa painottaen erityisesti metaboliittien (glukuronidi, sulfaatti, kysteiini ja merkapturaatti) vaikutusta spinaalilihasten atrofiaa (SMA) sairastavilla potilailla, potilailla, joilla on aivohalvaus (CP) ) ja SMA- tai CP-potilaat, jotka on otettu teho-osastolle (ICU) verrattuna terveisiin kontrolleihin.

      Toissijainen tavoite:

      Toissijaisena tavoitteena on verrata parasetamolin turvallisuutta SMA-, CP- ja teho-osastolle otettujen SMA- tai CP-potilaiden terveisiin kontrolleihin. Tutkijat haluaisivat arvioida iän ja fysiologisten kovariaattien (paino- ja tulehdusmerkkiaineet) vaikutusta parasetamolin farmakokinetiikkaan.

   2. Tausta Tanskassa on nykyään noin 15 000 potilasta, joilla on hermo-lihassairauksia. Tämä sisältää potilaiden ryhmän, joilla on lihaskuntoa. SMA on esimerkki neuromuskulaarisesta sairaudesta, jossa potilailla on alhainen luustolihasmassa. Sairaus sijaitsee selkäytimen etusoluissa. Tämä vaikuttaa soluihin, joiden on tarkoitus lähettää signaaleja lihasten supistumisesta hermoreittien kautta, ja aiheuttaa lihasten tuhlausta. Spinaalinen lihasatrofia on perinnöllinen sairaus, joka johtuu SMN (Survival Motor Neuron) 1-geenin mutaatiosta. SMN on välttämätön lihasten normaalille hermotoiminnalle. SMA-potilailla on varageeni nimeltä Survival Motor Neuron (SMN) 2-geeni. Suurin osa SMN 2-geenistä ei kuitenkaan ole käytettävissä, koska geenistä puuttuu osa nimeltä eksoni 7. Spinaalinen lihasatrofia jaetaan kolmeen eri tyyppiin lapsen motoristen taitojen ja ensimmäisten oireiden ilmaantumisen perusteella. Lapset, joilla on SMA tyyppi I, kokevat oireita kuuden ensimmäisen elinkuukauden aikana. Lapset eivät koskaan koe istua yksin ilman apua. He harvoin vanhenevat kuin kaksi vuotta; vaikka se riippuu siitä, kuinka paljon hengitysteiden tehohoitoa he saavat. Tyypin II SMA:n oireet alkavat 5–12 kuukauden iässä. He saavat yleensä diagnoosin ennen kuin he saavuttavat 1-2 vuoden iän. Lapset pystyvät istumaan yksin, mutta eivät pysty kävelemään ja seisomaan ilman apua. Lapset, joilla on SMA II, voivat saada normaalin eliniän. SMA tyyppi III on lievin muoto. Oireet alkavat lapsen 18 kuukauden iässä ja lapsi pystyy kävelemään itsenäisesti. (1) Cerebraalinen halvaus (CP) on toinen esimerkki potilasryhmästä, jolla on alhainen lihaspaino. CP johtuu aivovauriosta, joka tapahtuu joko sikiön aikana, syntymän aikana tai vastasyntyneen aikana. Aivovaurio syntyy ennenaikaisen synnytyksen, hapenpuutteen, infektioiden tai veritulppien yhteydessä. Usein erityistä syytä ei kuitenkaan voida havaita. Tanskassa syntyy vuosittain 180 CP- lasta. Sairaus ei pahene ajan myötä, mutta oireet muuttuvat vähitellen lapsen kasvaessa. Ajan myötä nivelten ja luiden vääriä asentoja voi esiintyä.(2) Tutkijat ovat kokeneet, että kahdelle SMA II -potilaalle kehittyi akuutti maksan vajaatoiminta, mikä todennäköisimmin johtui parasetamolin toksisuudesta. Tämän mukaisesti vuonna 2011 julkaistu tapaustutkimus raportoi, että potilailla, joilla on myopatia ja lihasatrofia, saattaa olla lisääntynyt toksisuuden riski, joka johtaa akuuttiin maksan vajaatoimintaan, kun he saavat suositeltua parasetamoliannosta(3). Kaksi muuta tapausta, joilla on samanlainen tarina, on kuvattu pojilla, joilla on Duchennen lihasdystrofia.(4) Lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on pieni lihasmassa, on useita riskitekijöitä, jotka voivat lisätä parasetamolille alttiutta. Ensinnäkin heillä on pienempi luustolihasmassa verrattuna ruumiinpainoon.(5) Glutationi (GSH) on pienimolekyylipainoinen tioli, joka koostuu aminohapoista glutamaatista, kysteiinistä ja glysiinistä. Suurin osa glutationin synteesistä tapahtuu maksassa ja se varastoituu useimpiin kehon soluihin. On ehdotettu, että luustolihaksella on merkittävä GSH-syntetisointikyky ja korkea GSH-riippuvaisten entsyymien aktiivisuus. Tämä viittaa siihen, että luustolihas on tärkeä toimija koko kehon GSH-aineenvaihdunnassa.(6) Oletamme, että potilailla, joilla on spinaalinen lihasatrofia, glutationipitoisuus on pienempi kuin terveillä henkilöillä, koska heillä on pieni luustolihasmassa. Tämä on olennaista, koska glutationi puhdistaa parasetamolin metaboliassa olevan oksidatiivisen metaboliitin. Lisäksi on olemassa taipumus, että lapset ja nuoret aikuiset, joilla on pieni lihasmassa, ovat aliravittuja ja heillä on taipumus sairastua kriittisesti. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että aliravitsemuksen, paaston, kriittisen sairauden ja glutationin puutteen välillä voi olla korrelaatio.(7-9) Lopuksi parasetamoli on suhteellisen hydrofiilinen, ja parasetamolin jakautumistilavuus pienenee entisestään potilailla, joilla on pieni lihasmassa, mikä nostaisi plasman pitoisuuksia.(10) Parasetamolia käytetään yleisesti lievän tai keskivaikean kivun hoitoon tai opioidialtistuksen vähentämiseen osana multimodaalista analgesiahoitoa potilailla, joilla on SMA ja CP. Terapeuttisissa annoksissa noin 90 % parasetamolista konjugoituu maksassa myrkyttömiin metaboliitteihin (glukuronideihin ja sulfaatteihin). Pieni osa (noin 5-10 %) konjugoituu sytokromi P450 CYP2E1:n toimesta toksiseksi metaboliitiksi, N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiiniksi (NAPQI). Glutationi konjugoi tämän metaboliitin edelleen neutraaliksi metaboliitiksi ja erittyy virtsaan kysteiini- ja merkapturaattimetaboliitteina.(11) Myrkyllisillä annoksilla tavanomaiset aineenvaihduntareitit ovat ylikuormitettuja; parasetamoli siirtyy sytokromi P450 -reitille, ja glutationivarastot ovat lopussa. Soluvaurioita ja maksanekroosia esiintyy NAPQI:n kertyessä.(8) Parasetamolin aineenvaihduntareitit ovat pienillä lapsilla hieman erilaiset kuin aikuisilla. Pienillä, alle 12-vuotiailla lapsilla glukunoridireitti on puutteellinen. Sulfaattireitti on hallitseva konjugaatioreitti, ja puoliintumisaika on pidempi.(12) Potilaat, joilla on alhainen lihasmassa, saattavat tarvita pienempiä kuormitus- ja ylläpitoannoksia parasetamolia. Kuitenkin, koska vain yksi parasetamolin kolmesta metaboliareitistä (eli CYP2E1-välitteinen reitti) liittyy maksatoksisuuteen, on tärkeää tutkia eri metaboliareittien erillisiä vaikutuksia.(13) Alaniiniaminotransferaasin (ALT) nousu verenkierrossa mitataan biomarkkerina, mitä tulee maksatapahtumiin ja toksisuuteen. ALT on entsyymi, jota yleensä löytyy maksasoluista, mutta jos maksa on vaurioitunut tai tulehtunut, se voi vapautua verenkiertoon. On olemassa prospektiivinen tutkimus ALAT-arvojen noususta terveillä aikuisilla, jotka saavat parasetamolia terapeuttisia annoksia.(14) Tietojemme mukaan parasetamolin kinetiikkaa ja maksavaurioita ei kuitenkaan ole koskaan aiemmin tutkittu potilailla, joilla on pieni lihasmassa.

   Tutkijat haluaisivat tehdä prospektiivisen tutkimuksen parasetamolihoidon turvallisuudesta ja toksisuudesta lapsille ja nuorille aikuisille, joilla on vastaavasti SMA ja CP.

   Tämä tutkimus tarjoaa uutta ja tärkeää tietoa mahdollisista riskeistä, jotka liittyvät parasetamolihoitoon terapeuttisilla annoksilla potilailla, joilla on pieni lihasmassa. Mikäli tutkijat toteavat parasetamolin olevan terapeuttisena annoksina myrkyllistä SMA- ja CP-potilaille, tulokset otetaan käyttöön uusissa kansallisissa ja kansainvälisissä ohjeissa SMA- ja CP-potilaiden kivun hoitoon akuutin maksan vajaatoiminnan ja mahdollisen kuoleman ehkäisemiseksi. parantaa näiden potilaiden profylaktista hoitoa.

2. Opintojen suunnittelu

   Prospektiivinen, ei-satunnaistettu, avoin, yhdellä paikalla sijaitseva kliininen tutkimus. Aikuisten potilaiden tietoja verrataan terveiden kontrollien ryhmään primaaristen ja toissijaisten tulosmittausten vertailua varten.

   Lapsilta saatuja tietoja verrataan terveitä lapsia koskevan kirjallisuuden tietoihin.

3. Tutkimushoito

Potilaita hoidetaan parasetamolilla terapeuttisina annoksina, 15 mg/kg/annos kuuden tunnin välein, maksimiannoksella 1 g x 4 päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä. Verinäytteet otetaan ennen hoitoa, ensimmäisen annoksen ottamisen aikana ja ensimmäisen parasetamoliannoksen ottamisen jälkeen. Sama toimenpide suoritetaan kolmen päivän parasetamolihoidon jälkeen.