Paracetamol-onderzoek bij patiënten met een lage spiermassa

1. Doel

   1. Doelstellingen

      Hoofddoel:

      Het doel van het project is het bestuderen van de farmacokinetiek van therapeutische doses paracetamol met specifieke nadruk op de bijdrage van de metabolieten (glucuronide, sulfaat, cysteïne en mercapturaat), bij patiënten met spinale musculaire atrofie (SMA), patiënten met cerebrale parese (CP ), en patiënten met SMA of CP opgenomen op de intensive care (ICU), in vergelijking met gezonde controles.

      Secundaire doelstelling:

      Het secundaire doel is het vergelijken van de veiligheid van paracetamol bij patiënten met SMA, CP en patiënten met SMA of CP opgenomen op de IC, met gezonde controles. De onderzoekers willen de invloed van leeftijd en fysiologische covariaten (lichaamsgewicht en ontstekingsmarkers) op de farmacokinetiek van paracetamol beoordelen.

   2. Achtergrond Vandaag zijn er ongeveer 15.000 patiënten met neuromusculaire aandoeningen in Denemarken. Dit geldt ook voor de groep patiënten met spieratrofie. SMA is een voorbeeld van een neuromusculaire ziekte, waarbij de patiënten een lage skeletspiermassa hebben. De ziekte bevindt zich in de voorste cellen van het ruggenmerg. Dit beïnvloedt de cellen die signalen over spiercontractie via de zenuwbanen zouden moeten sturen, en veroorzaakt spierafbraak. Spinale musculaire atrofie is een erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het Survival Motor Neuron (SMN) 1-gen. SMN is noodzakelijk voor een normale zenuwfunctie in de spieren. De patiënten met SMA hebben een reservegen genaamd Survival Motor Neuron (SMN) 2-gen. Het grootste deel van het SMN 2-gen kan echter niet worden gebruikt vanwege een ontbrekend onderdeel in het gen genaamd exon 7. Spinale musculaire atrofie wordt verdeeld in drie verschillende typen, gebaseerd op de motorische vaardigheden van het kind en wanneer de eerste symptomen verschijnen. Kinderen met SMA type I ervaren symptomen binnen de eerste zes maanden van hun leven. De kinderen zullen nooit ervaren om zonder hulp alleen te zitten. Ze worden zelden ouder dan twee jaar; ook al hangt het ervan af hoeveel intensieve beademingszorg ze krijgen. Het begin van de symptomen voor kinderen met SMA type II is tussen de 5 en 12 maanden oud. Ze worden meestal gediagnosticeerd voordat ze de leeftijd van 1-2 jaar bereiken. De kinderen kunnen zelfstandig zitten, maar kunnen zonder hulp niet lopen en staan. Kinderen met SMA II kunnen een normale levensduur krijgen. SMA type III is de mildste vorm. Het begin van de symptomen treedt op nadat het kind 18 maanden oud is en het kind zelfstandig kan lopen. (1) Cerebrale parese (CP) is een ander voorbeeld van een patiëntengroep met een laag spiergewicht. CP wordt veroorzaakt door een hersenbeschadiging die optreedt tijdens het foetale leven, tijdens de geboorte of in de neonatale periode. De hersenbeschadiging ontstaat in verband met vroeggeboorte, zuurstoftekort, infecties of bloedstolsels. Vaak kan de specifieke oorzaak echter niet worden opgespoord. In Denemarken worden jaarlijks 180 kinderen met CP geboren. De ziekte zal met de tijd niet verergeren, maar de symptomen zullen geleidelijk veranderen naarmate het kind ouder wordt. Onjuiste posities van gewrichten en botten kunnen na verloop van tijd voorkomen.(2) De onderzoekers hebben ervaren dat twee patiënten met SMA II acuut leverfalen ontwikkelden, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van paracetamol-toxiciteit. In lijn hiermee meldde een casestudy uit 2011 dat patiënten met myopathieën en spieratrofieën mogelijk een verhoogd risico lopen op toxiciteit, resulterend in acuut leverfalen, terwijl ze de aanbevolen dosis paracetamol kregen.(3) Twee andere gevallen met vergelijkbare verhalen zijn beschreven bij jongens met Duchenne spierdystrofie.(4) Kinderen en jongvolwassenen met een lage spiermassa hebben verschillende risicofactoren die de gevoeligheid voor paracetamol kunnen verhogen. Allereerst hebben ze een verminderde skeletspiermassa in vergelijking met het lichaamsgewicht.(5) Glutathion (GSH) is een thiol met een laag molecuulgewicht, bestaande uit de aminozuren glutamaat, cysteïne en glycine. Het grootste deel van de glutathionsynthese vindt plaats in de lever en wordt opgeslagen in de meeste cellen in het lichaam. Er is gesuggereerd dat skeletspieren een opmerkelijk GSH-synthetiserend vermogen en een hoge activiteit van GSH-afhankelijke enzymen hebben. Dit suggereert dat skeletspieren een belangrijke speler zijn voor het GSH-metabolisme in het hele lichaam.(6) We veronderstellen dat de patiënten met spinale musculaire atrofie een lagere concentratie glutathion hebben in vergelijking met gezonde proefpersonen, vanwege het feit dat ze een lage skeletspiermassa hebben. Dit is relevant omdat glutathion de oxidatieve metaboliet in het paracetamolmetabolisme ontgift. Bovendien is er een tendens dat kinderen en jonge volwassenen met een lage spiermassa ondervoed zijn en de neiging hebben om ernstig ziek te worden. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er mogelijk een verband bestaat tussen ondervoeding, vasten, kritieke ziekte en tekort aan glutathion.(7-9) Ten slotte is paracetamol relatief hydrofiel, en het distributievolume van paracetamol zou verder worden verlaagd bij patiënten met een lage spiermassa, waardoor de plasmaspiegels zouden stijgen.(10) Paracetamol wordt vaak gebruikt om milde tot matige pijn te behandelen of om blootstelling aan opioïden te verminderen, als onderdeel van multimodale analgesiebehandeling bij patiënten met SMA en CP. In therapeutische doses wordt ongeveer 90% van paracetamol in de lever geconjugeerd tot niet-toxische metabolieten (glucuroniden en sulfaten). Een klein deel (ongeveer 5-10%) wordt door cytochroom P450 CYP2E1 geconjugeerd tot een toxische metaboliet, N-acetyl-p-benzo-chinonimine (NAPQI). Deze metaboliet wordt door glutathion verder geconjugeerd tot een neutrale metaboliet en uitgescheiden in de urine als cysteïne- en mercapturaatmetabolieten.(11) In toxische doses worden de gebruikelijke metabole routes overweldigd; paracetamol wordt omgeleid naar de cytochroom P450-route en de glutathionvoorraden zijn uitgeput. Cellulair letsel en levernecrose treden op naarmate NAPQI zich ophoopt.(8) De metabolismeroutes van paracetamol zijn iets anders bij jonge kinderen dan bij volwassenen. Bij jonge kinderen tot 12 jaar is de glucunorideroute deficiënt. De sulfaatroute is de dominante conjugatieroute en de halfwaardetijd is verlengd.(12) Patiënten met een lage spiermassa hebben mogelijk een lagere oplaad- en onderhoudsdosis paracetamol nodig. Aangezien echter slechts één van de drie metabole routes van paracetamol (d.w.z. de CYP2E1-gemedieerde route) betrokken is bij hepatotoxiciteit, is het belangrijk om de afzonderlijke bijdragen van de verschillende metabole routes te onderzoeken.(13) Verhogingen van alanineaminotransferase (ALT) in de bloedbaan worden gemeten als een biomarker, met betrekking tot hepatische gebeurtenissen en toxiciteit. ALT is een enzym dat meestal in de levercellen wordt aangetroffen, maar als de lever beschadigd of ontstoken is, kan het in de bloedbaan terechtkomen. Er bestaat een prospectieve studie van ALAT-verhogingen bij gezonde volwassenen die therapeutische doses paracetamol krijgen.(14) De kinetiek van paracetamol en leveraandoening is echter, voor zover wij weten, nooit eerder onderzocht bij patiënten met een lage spiermassa.

   De onderzoekers willen een prospectieve studie uitvoeren naar de veiligheid en toxiciteit van paracetamolbehandeling bij kinderen en jongvolwassenen met respectievelijk SMA en CP.

   Deze studie zal nieuwe en belangrijke kennis opleveren over het potentiële risico van behandeling met paracetamol in therapeutische doses bij patiënten met een lage spiermassa. Als de onderzoekers vinden dat paracetamol in therapeutische doses toxisch is bij patiënten met SMA en CP, zullen de resultaten worden geïmplementeerd in nieuwe nationale en internationale richtlijnen voor de behandeling van pijn bij patiënten met SMA en CP, om acuut leverfalen en mogelijk overlijden te voorkomen. verbetering van de profylactische zorg voor deze patiënten.

2. Studie ontwerp

   Een prospectieve, niet-gerandomiseerde, open-label klinische studie op één locatie. Gegevens van de volwassen patiënten zullen worden vergeleken met een groep gezonde controles voor vergelijking van de primaire en secundaire uitkomstmaten.

   Gegevens van de kinderen worden vergeleken met gegevens uit de literatuur over gezonde kinderen.

3. Bestudeer de behandeling

De proefpersonen zullen worden behandeld met paracetamol in therapeutische doses, 15 mg/kg/dosis om de zes uur, met een maximale dosering van 1 g x 4 per dag, gedurende drie opeenvolgende dagen. Er zullen bloedmonsters worden genomen vóór de behandeling, tijdens de opname van de eerste dosis en na de opname van de eerste dosis paracetamol. Dezelfde procedure wordt uitgevoerd na drie dagen paracetamolbehandeling.