Studio sul paracetamolo in pazienti con massa muscolare ridotta

1. Scopo

   1. Obiettivi

      Obiettivo primario:

      Lo scopo del progetto è studiare la farmacocinetica di dosi terapeutiche di paracetamolo con particolare attenzione ai contributi dei metaboliti (glucuronide, solfato, cisteina e mercapturato), in pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA), pazienti con paralisi cerebrale (CP ), e pazienti con SMA o PC ricoverati in unità di terapia intensiva (ICU), rispetto ai controlli sani.

      Obiettivo secondario:

      L'obiettivo secondario è quello di confrontare la sicurezza del paracetamolo nei pazienti con SMA, CP e pazienti con SMA o CP ricoverati in terapia intensiva, con controlli sani. I ricercatori vorrebbero valutare l'influenza dell'età e delle covariate fisiologiche (peso corporeo e marcatori di infiammazione) sulla farmacocinetica del paracetamolo.

   2. Background Oggi ci sono circa 15.000 pazienti con disturbi neuromuscolari in Danimarca. Questo include il gruppo di pazienti con atrofia muscolare. La SMA è un esempio di malattia neuromuscolare, in cui i pazienti hanno una bassa massa muscolare scheletrica. La malattia è localizzata nelle cellule anteriori del midollo spinale. Ciò colpisce le cellule che dovrebbero inviare segnali sulla contrazione muscolare attraverso le vie nervose e provoca atrofia muscolare. L'atrofia muscolare spinale è una malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene 1 del motoneurone di sopravvivenza (SMN). SMN è necessario per la normale funzione nervosa nei muscoli. I pazienti con SMA hanno un gene di riserva chiamato Survival Motor Neuron (SMN) 2-gene. Tuttavia, la maggior parte del gene SMN 2 non può essere utilizzata, a causa di una parte mancante nel gene chiamato esone 7. L'atrofia muscolare spinale è suddivisa in tre diversi tipi, in base alle capacità motorie del bambino e alla comparsa dei primi sintomi. I bambini con SMA di tipo I presentano sintomi entro i primi sei mesi di vita. I bambini non sperimenteranno mai di sedersi da soli senza aiuto. Raramente invecchiano di due anni; anche se dipende da quanta terapia respiratoria intensiva ricevono. L'insorgenza dei sintomi per i bambini con SMA di tipo II è tra i 5 ei 12 mesi di età. Di solito vengono diagnosticati prima che raggiungano l'età di 1-2 anni. I bambini potranno stare seduti da soli, ma non potranno camminare e stare in piedi senza aiuto. I bambini con SMA II possono avere una durata di vita normale. La SMA di tipo III è la forma più lieve. L'insorgenza dei sintomi compare dopo che il bambino ha 18 mesi di età e il bambino sarà in grado di camminare autonomamente. (1) La paralisi cerebrale (CP) è un altro esempio di un gruppo di pazienti con basso peso muscolare. La CP è causata da un danno cerebrale che si verifica durante la vita fetale, durante la nascita o nel periodo neonatale. Il danno cerebrale si verifica in relazione a parto prematuro, carenza di ossigeno, infezioni o coaguli di sangue. Tuttavia, spesso la causa specifica non può essere rilevata. Ogni anno in Danimarca nascono 180 bambini con PC. La malattia non peggiorerà con il tempo, ma i sintomi cambieranno gradualmente man mano che il bambino cresce. Con il tempo possono verificarsi posizioni errate di articolazioni e ossa.(2) I ricercatori hanno sperimentato che due pazienti con SMA II hanno sviluppato insufficienza epatica acuta, molto probabilmente a causa della tossicità del paracetamolo. In linea con ciò, un caso di studio del 2011 ha riportato che i pazienti con miopatie e atrofie muscolari potrebbero essere maggiormente a rischio di tossicità, con conseguente insufficienza epatica acuta, mentre ricevono la dose raccomandata di paracetamolo.(3) Altri due casi con storie simili sono stati descritti in ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne.(4) Bambini e giovani adulti con bassa massa muscolare hanno diversi fattori di rischio che possono aumentare la suscettibilità al paracetamolo. Innanzitutto hanno una massa muscolare scheletrica ridotta rispetto al peso corporeo.(5) Il glutatione (GSH) è un tiolo a basso peso molecolare, costituito dagli amminoacidi glutammato, cisteina e glicina. La maggior parte della sintesi del glutatione avviene nel fegato ed è immagazzinata nella maggior parte delle cellule del corpo. È stato suggerito che il muscolo scheletrico abbia una notevole capacità di sintesi del GSH e un'elevata attività degli enzimi GSH-dipendenti. Ciò suggerisce che il muscolo scheletrico è un attore importante per il metabolismo del GSH in tutto il corpo.(6) Ipotizziamo che i pazienti con atrofia muscolare spinale, abbiano una minore concentrazione di glutatione rispetto ai soggetti sani, a causa del fatto che hanno una bassa massa muscolare scheletrica. Questo è rilevante perché il glutatione disintossica il metabolita ossidativo nel metabolismo del paracetamolo. Inoltre, c'è la tendenza che i bambini ei giovani adulti con bassa massa muscolare siano malnutriti e abbiano la tendenza ad ammalarsi gravemente. Diversi studi hanno dimostrato che potrebbe esserci una correlazione tra malnutrizione, digiuno, malattie gravi e carenza di glutatione.(7-9) Infine, il paracetamolo è relativamente idrofilo e il volume di distribuzione del paracetamolo sarebbe ulteriormente ridotto nei pazienti con bassa massa muscolare, aumentando così i livelli plasmatici.(10) Il paracetamolo è comunemente usato per trattare il dolore da lieve a moderato o per ridurre l'esposizione agli oppioidi, come parte del trattamento analgesico multimodale nei pazienti con SMA e CP. A dosi terapeutiche, circa il 90% del paracetamolo è coniugato nel fegato a metaboliti non tossici (glucuronidi e solfati). Una piccola porzione (circa il 5-10%) è coniugata dal citocromo P450 CYP2E1 a un metabolita tossico, N-acetil-p-benzo-chinone immina (NAPQI). Questo metabolita viene ulteriormente coniugato dal glutatione a un metabolita neutro ed escreto nelle urine come cisteina e metaboliti del mercapturato.(11) A dosi tossiche, le normali vie metaboliche sono sopraffatte; il paracetamolo viene deviato sulla via del citocromo P450 e le riserve di glutatione si esauriscono. Il danno cellulare e la necrosi epatica si verificano con l'accumulo di NAPQI.(8) Le vie del metabolismo del paracetamolo sono leggermente diverse nei bambini piccoli rispetto agli adulti. Nei bambini fino a 12 anni di età, la via del glucunoride è carente. La via del solfato è la via di coniugazione dominante e il tempo di dimezzamento è prolungato.(12) I pazienti con massa muscolare ridotta possono aver bisogno di un carico inferiore e di dosi di mantenimento di paracetamolo. Tuttavia, poiché solo una delle tre vie metaboliche del paracetamolo (vale a dire la via mediata dal CYP2E1) è coinvolta nell'epatotossicità, è importante esplorare i contributi separati delle diverse vie metaboliche.(13) Gli aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) nel flusso sanguigno sono misurati come biomarcatore, per quanto riguarda gli eventi epatici e la tossicità. L'ALT è un enzima che di solito si trova all'interno delle cellule del fegato, tuttavia se il fegato è danneggiato o infiammato, potrebbe essere rilasciato nel flusso sanguigno. Esiste uno studio prospettico sugli aumenti di ALT in adulti sani che ricevono dosi terapeutiche di paracetamolo.(14) Tuttavia, la cinetica del paracetamolo e l'affezione epatica non sono mai state studiate prima in pazienti con bassa massa muscolare.

   I ricercatori vorrebbero condurre uno studio prospettico sulla sicurezza e sulla tossicità correlate al trattamento con paracetamolo nei bambini e nei giovani adulti rispettivamente con SMA e CP.

   Questo studio fornirà nuove e importanti conoscenze sul potenziale rischio connesso al trattamento con paracetamolo a dosi terapeutiche in pazienti con bassa massa muscolare. Se i ricercatori scopriranno che il paracetamolo in dosi terapeutiche è tossico nei pazienti con SMA e CP, i risultati saranno implementati nelle nuove linee guida nazionali e internazionali per il trattamento del dolore nei pazienti con SMA e CP, per prevenire l'insufficienza epatica acuta e la morte potenziale, quindi migliorare la cura profilattica per questi pazienti.

2. Progettazione dello studio

   Uno studio clinico prospettico, non randomizzato, in aperto, a sito singolo. I dati dei pazienti adulti saranno confrontati con un gruppo di controlli sani per confrontare le misure di esito primarie e secondarie.

   I dati dei bambini saranno confrontati con i dati della letteratura sui bambini sani.

3. Trattamento di studio

I soggetti saranno trattati con paracetamolo in dosi terapeutiche, 15mg/kg/dose ogni sei ore, con un dosaggio massimo di 1 g x 4 al giorno, per tre giorni consecutivi. I campioni di sangue verranno raccolti prima del trattamento, durante l'assunzione della prima dose e dopo l'assunzione della prima dose di paracetamolo. La stessa procedura verrà eseguita dopo tre giorni di trattamento con paracetamolo.