근육량이 적은 환자의 파라세타몰 연구

1. 목표

   1. 목표

      기본 목표:

      이 프로젝트의 목적은 척수성 근위축증(SMA) 환자, 뇌성마비 환자(CP ), 건강한 대조군과 비교하여 중환자실(ICU)에 입원한 SMA 또는 CP 환자.

      보조 목표:

      두 번째 목표는 SMA, CP 환자 및 ICU에 입원한 SMA 또는 CP 환자의 파라세타몰의 안전성을 건강한 대조군과 비교하는 것입니다. 연구자들은 아세트아미노펜의 약동학에 대한 연령 및 생리학적 공변량(체중 및 염증 표지자)의 영향을 평가하고자 합니다.

   2. 배경 오늘날 덴마크에는 약 15,000명의 신경근 장애 환자가 있습니다. 여기에는 근육 소모가 있는 환자 그룹이 포함됩니다. SMA는 환자의 골격근량이 적은 신경근 질환의 한 예입니다. 이 질병은 척수의 전방 세포에 있습니다. 이것은 신경 경로를 통해 근육 수축에 대한 신호를 보내야 하는 세포에 영향을 미치고 근육 소모를 유발합니다. 척수성 근위축증은 SMN(Survival Motor Neuron) 1 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 유전병이다. SMN은 근육의 정상적인 신경 기능에 필요합니다. SMA 환자는 Survival Motor Neuron (SMN) 2-gene이라는 백업 유전자를 가지고 있습니다. 그러나 대부분의 SMN 2번 유전자는 엑손 7이라는 유전자에서 누락된 부분 때문에 사용할 수 없습니다. 척수성 근위축증은 소아의 운동 능력과 처음 증상이 나타나는 시기에 따라 세 가지 유형으로 나뉩니다. SMA 유형 I을 가진 어린이는 생후 첫 6개월 이내에 증상을 경험합니다. 아이들은 도움 없이는 결코 혼자 앉는 경험을 하지 못할 것입니다. 2년 이상 자라는 경우는 거의 없습니다. 집중적인 호흡기 관리를 얼마나 많이 받느냐에 따라 다르지만 말입니다. SMA 유형 II 소아의 증상 시작은 생후 5개월에서 12개월 사이입니다. 그들은 보통 1~2세가 되기 전에 진단을 받습니다. 아이들은 스스로 앉을 수 있지만 도움 없이는 걷거나 설 수 없습니다. SMA II를 가진 어린이는 정상적인 수명을 얻을 수 있습니다. SMA 유형 III은 가장 가벼운 형태입니다. 증상의 시작은 아이가 18개월이 된 후에 나타나며 아이는 독립적으로 걸을 수 있게 됩니다. (1) 뇌성마비(CP)는 근육량이 적은 환자 그룹의 또 다른 예입니다. CP는 태아기, 출생 중 또는 신생아기에 발생하는 뇌 손상으로 인해 발생합니다. 뇌 손상은 조산, 산소 결핍, 감염 또는 혈전과 관련하여 발생합니다. 그러나 종종 특정 원인을 감지할 수 없습니다. 매년 180명의 CP 아동이 덴마크에서 태어납니다. 이 질병은 시간이 지나도 악화되지 않지만 아이가 자라면서 점차 증상이 바뀝니다. 관절과 뼈의 위치가 올바르지 않을 수 있습니다.(2) 연구자들은 SMA II 환자 2명이 파라세타몰 독성으로 인한 급성 간부전으로 발전한 것을 경험했습니다. 이에 따라 2011년의 사례 연구에서는 근병증 및 근육 위축 환자가 권장 용량의 파라세타몰을 투여받는 동안 독성 위험이 증가하여 급성 간부전을 초래할 수 있다고 보고했습니다.(3) Duchenne 근이영양증이 있는 소년들에게서 유사한 이야기를 가진 또 다른 두 가지 사례가 설명되었습니다.(4) 근육량이 적은 어린이와 청소년은 파라세타몰에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 몇 가지 위험 요소가 있습니다. 우선 체중에 비해 골격근량이 적습니다.(5) 글루타티온(GSH)은 아미노산 글루타메이트, 시스테인 및 글리신으로 구성된 저분자량 티올입니다. 대부분의 글루타티온 합성은 간에서 일어나며 신체 대부분의 세포에 저장됩니다. 골격근은 현저한 GSH 합성 능력과 GSH 의존성 효소의 활성이 높다고 제안되어 왔다. 이는 골격근이 전신 GSH 대사의 주요 역할을 한다는 것을 시사합니다.(6) 척수성 근위축 환자는 골격근량이 적기 때문에 건강한 사람에 비해 글루타티온 농도가 낮다고 가정합니다. 이것은 글루타티온이 파라세타몰 대사에서 산화 대사 산물을 해독하기 때문에 관련이 있습니다. 또한 근육량이 적은 어린이나 청소년은 영양실조에 걸리고 중병에 걸리기 쉬운 경향이 있습니다. 여러 연구에서 영양실조, 단식, 심각한 질병 및 글루타티온 결핍 사이에 상관관계가 있을 수 있음을 보여주었습니다.(7-9) 마지막으로, paracetamol은 상대적으로 친수성이며 paracetamol의 분포 부피는 근육량이 적은 환자에서 더욱 감소하여 혈장 농도를 증가시킵니다.(10) Paracetamol은 SMA 및 CP 환자의 복합 진통 치료의 일환으로 경증에서 중등도의 통증을 치료하거나 오피오이드 노출을 줄이기 위해 일반적으로 사용됩니다. 치료 용량에서 파라세타몰의 약 90%는 간에서 비독성 대사물질(글루쿠로니드 및 황산염)에 결합됩니다. 작은 부분(약 5~10%)이 사이토크롬 P450 CYP2E1에 의해 독성 대사산물인 N-아세틸-p-벤조-퀴논 이민(NAPQI)에 접합됩니다. 이 대사 산물은 글루타티온에 의해 중성 대사 산물에 추가로 접합되고 소변에서 시스테인 및 메르캅투레이트 대사 산물로 배설됩니다.(11) 독성 용량에서는 일반적인 대사 경로가 압도됩니다. 파라세타몰은 시토크롬 P450 경로로 우회되고 글루타티온 저장량이 고갈됩니다. NAPQI가 축적되면 세포 손상 및 간 괴사가 발생합니다.(8) 파라세타몰 대사 경로는 성인과 비교하여 유아에서 약간 다릅니다. 12세 이하의 어린 소아에서는 글루쿠노라이드 경로가 부족합니다. 황산염 경로는 지배적인 접합 경로이며 반감기가 연장됩니다.(12) 근육량이 적은 환자는 파라세타몰의 더 낮은 부하 및 유지 용량이 필요할 수 있습니다. 그러나 파라세타몰의 3가지 대사 경로(즉, CYP2E1 매개 경로) 중 하나만 간독성에 관여하기 때문에 다른 대사 경로의 개별적인 기여를 탐구하는 것이 중요합니다.(13) 혈류에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 상승은 간 사건 및 독성과 관련하여 바이오마커로 측정됩니다. ALT는 일반적으로 간 세포 내부에서 발견되는 효소이지만 간이 손상되거나 염증이 생기면 혈류로 방출될 수 있습니다. 파라세타몰의 치료 용량을 받는 건강한 성인의 ALT 상승에 대한 전향적 연구가 존재합니다.(14) 그러나 파라세타몰 동역학 및 간 손상은 우리가 아는 한 이전에 낮은 근육량을 가진 환자에서 연구된 적이 없습니다.

   연구자들은 각각 SMA와 CP가 있는 어린이와 청년의 파라세타몰 치료와 관련된 안전성과 독성에 대한 전향적 연구를 수행하고자 합니다.

   이 연구는 근육량이 적은 환자의 치료 용량에서 파라세타몰 치료와 관련된 잠재적 위험에 대한 새롭고 중요한 지식을 제공할 것입니다. 조사관이 치료 용량의 파라세타몰이 SMA 및 CP 환자에게 독성이 있는 것으로 밝혀지면 급성 간부전 및 잠재적 사망을 예방하기 위해 SMA 및 CP 환자의 통증 치료에 대한 새로운 국내 및 국제 지침에 결과가 구현될 것입니다. 이러한 환자에 대한 예방 치료를 개선합니다.

2. 연구 설계

   전향적, 비무작위, 오픈 라벨, 단일 사이트 임상 시험. 성인 환자의 데이터는 1차 및 2차 결과 측정의 비교를 위해 건강한 대조군 그룹과 비교됩니다.

   어린이의 데이터는 건강한 어린이에 관한 문헌의 데이터와 비교됩니다.

3. 연구 치료

피험자들은 치료 용량의 파라세타몰(paracetamol)로 6시간마다 15mg/kg/dose, 최대 용량은 1g x 4/일, 연속 3일 동안 치료받게 됩니다. 혈액 샘플은 치료 전, 첫 번째 용량을 섭취하는 동안, 그리고 파라세타몰의 첫 번째 용량을 섭취한 후에 수집됩니다. 파라세타몰 치료 3일 후에 동일한 절차가 수행됩니다.