Paracetamol-Studie bei Patienten mit geringer Muskelmasse

1. Ziel

   1. Ziele

      Hauptziel:

      Ziel des Projekts ist die Untersuchung der Pharmakokinetik therapeutischer Dosen von Paracetamol mit besonderem Schwerpunkt auf den Beiträgen der Metaboliten (Glucuronid, Sulfat, Cystein und Mercapturat) bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA), Patienten mit Zerebralparese (CP ) und Patienten mit SMA oder CP, die auf der Intensivstation (ICU) aufgenommen wurden, im Vergleich zu gesunden Kontrollen.

      Nebenziel:

      Das sekundäre Ziel besteht darin, die Sicherheit von Paracetamol bei Patienten mit SMA, CP und Patienten mit SMA oder CP, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, mit gesunden Kontrollpersonen zu vergleichen. Die Forscher möchten den Einfluss von Alter und physiologischen Kovariaten (Körpergewicht und Entzündungsmarker) auf die Pharmakokinetik von Paracetamol bewerten.

   2. Hintergrund Heute gibt es in Dänemark etwa 15.000 Patienten mit neuromuskulären Störungen. Dazu gehört die Gruppe der Patienten mit Muskelschwund. SMA ist ein Beispiel für eine neuromuskuläre Erkrankung, bei der die Patienten eine geringe Skelettmuskelmasse haben. Die Krankheit befindet sich in den vorderen Zellen des Rückenmarks. Dies betrifft die Zellen, die Signale über die Muskelkontraktion durch die Nervenbahnen senden sollen, und verursacht Muskelschwund. Spinale Muskelatrophie ist eine Erbkrankheit, die durch eine Mutation im Survival Motor Neuron (SMN) 1-Gen verursacht wird. SMN ist für eine normale Nervenfunktion in den Muskeln notwendig. Die Patienten mit SMA haben ein Backup-Gen namens Survival Motor Neuron (SMN) 2-Gen. Der größte Teil des SMN-2-Gens kann jedoch nicht verwendet werden, da ein Teil des Gens namens Exon 7 fehlt. Spinale Muskelatrophie wird in drei verschiedene Typen eingeteilt, basierend auf den motorischen Fähigkeiten des Kindes und dem Auftreten der ersten Symptome. Bei Kindern mit SMA Typ I treten Symptome innerhalb der ersten sechs Lebensmonate auf. Die Kinder werden nie die Erfahrung machen, alleine ohne Hilfe zu sitzen. Sie werden selten älter als zwei Jahre; auch wenn es davon abhängt, wie intensiv sie die Beatmung erhalten. Der Beginn der Symptome bei Kindern mit SMA Typ II liegt zwischen dem 5. und 12. Lebensmonat. Sie werden normalerweise diagnostiziert, bevor sie das Alter von 1-2 Jahren erreichen. Die Kinder können selbstständig sitzen, aber nicht ohne Hilfe gehen und stehen. Kinder mit SMA II können eine normale Lebenserwartung erreichen. SMA Typ III ist die mildeste Form. Der Beginn der Symptome tritt auf, nachdem das Kind 18 Monate alt ist und das Kind in der Lage sein wird, selbstständig zu gehen. (1) Zerebralparese (CP) ist ein weiteres Beispiel für eine Patientengruppe mit geringem Muskelgewicht. CP wird durch eine Hirnschädigung verursacht, die entweder während des fötalen Lebens, während der Geburt oder in der Neugeborenenperiode auftritt. Die Hirnschädigung tritt im Zusammenhang mit Frühgeburten, Sauerstoffmangel, Infektionen oder Blutgerinnseln auf. Oft lässt sich die genaue Ursache jedoch nicht nachweisen. Jedes Jahr werden in Dänemark 180 Kinder mit CP geboren. Die Krankheit wird sich mit der Zeit nicht verschlimmern, aber die Symptome werden sich allmählich ändern, wenn das Kind heranwächst. Mit der Zeit können falsche Positionen von Gelenken und Knochen auftreten.(2) Die Forscher haben erfahren, dass zwei Patienten mit SMA II ein akutes Leberversagen entwickelten, höchstwahrscheinlich aufgrund der Toxizität von Paracetamol. In Übereinstimmung damit berichtete eine Fallstudie aus dem Jahr 2011, dass Patienten mit Myopathien und Muskelatrophien einem erhöhten Toxizitätsrisiko ausgesetzt sein könnten, was zu akutem Leberversagen führt, während sie die empfohlene Paracetamol-Dosis erhalten.(3) Zwei weitere Fälle mit ähnlichen Geschichten wurden bei Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie beschrieben.(4) Kinder und junge Erwachsene mit geringer Muskelmasse haben mehrere Risikofaktoren, die die Empfindlichkeit gegenüber Paracetamol erhöhen können. Erstens haben sie im Vergleich zum Körpergewicht eine reduzierte Skelettmuskelmasse.(5) Glutathion (GSH) ist ein niedermolekulares Thiol, bestehend aus den Aminosäuren Glutamat, Cystein und Glycin. Der größte Teil der Glutathionsynthese findet in der Leber statt und wird in den meisten Körperzellen gespeichert. Es wurde vermutet, dass der Skelettmuskel eine bemerkenswerte GSH-Synthesefähigkeit und eine hohe Aktivität von GSH-abhängigen Enzymen hat. Dies deutet darauf hin, dass die Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle für den gesamten GSH-Stoffwechsel des Körpers spielt.(6) Wir nehmen an, dass die Patienten mit spinaler Muskelatrophie aufgrund der Tatsache, dass sie eine geringe Skelettmuskelmasse haben, im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Glutathionkonzentration aufweisen. Dies ist relevant, da Glutathion den oxidativen Metaboliten im Paracetamol-Stoffwechsel entgiftet. Darüber hinaus besteht die Tendenz, dass Kinder und junge Erwachsene mit geringer Muskelmasse unterernährt sind und zu kritischen Erkrankungen neigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen Unterernährung, Fasten, kritischen Erkrankungen und Glutathionmangel geben kann.(7-9) Schließlich ist Paracetamol relativ hydrophil, und das Verteilungsvolumen von Paracetamol würde bei Patienten mit geringer Muskelmasse weiter reduziert, wodurch die Plasmaspiegel steigen würden.(10) Paracetamol wird häufig zur Behandlung leichter bis mäßiger Schmerzen oder zur Verringerung der Opioid-Exposition im Rahmen einer multimodalen Analgesiebehandlung bei Patienten mit SMA und CP eingesetzt. In therapeutischen Dosen werden etwa 90 % von Paracetamol in der Leber zu nicht toxischen Metaboliten (Glukuroniden und Sulfaten) konjugiert. Ein kleiner Teil (ca. 5–10 %) wird durch Cytochrom P450 CYP2E1 an einen toxischen Metaboliten, N-Acetyl-p-benzochinon-imin (NAPQI), konjugiert. Dieser Metabolit wird weiter durch Glutathion zu einem neutralen Metaboliten konjugiert und im Urin als Cystein- und Mercapturat-Metaboliten ausgeschieden.(11) In toxischen Dosen werden die üblichen Stoffwechselwege überfordert; Paracetamol wird zum Cytochrom-P450-Weg umgeleitet, und die Glutathionspeicher werden erschöpft. Zellschädigung und Lebernekrose treten auf, wenn sich NAPQI ansammelt.(8) Die Stoffwechselwege von Paracetamol sind bei kleinen Kindern etwas anders als bei Erwachsenen. Bei kleinen Kindern bis zum Alter von 12 Jahren ist der Glucunoridweg mangelhaft. Der Sulfatweg ist der dominante Konjugationsweg und die Halbwertszeit ist verlängert.(12) Patienten mit geringer Muskelmasse benötigen möglicherweise eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis von Paracetamol. Da jedoch nur einer der drei Stoffwechselwege von Paracetamol (d. h. der CYP2E1-vermittelte Weg) an der Hepatotoxizität beteiligt ist, ist es wichtig, die getrennten Beiträge der verschiedenen Stoffwechselwege zu untersuchen.(13) Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Blutkreislauf werden als Biomarker im Hinblick auf hepatische Ereignisse und Toxizität gemessen. ALT ist ein Enzym, das normalerweise in den Leberzellen vorkommt, aber wenn die Leber beschädigt oder entzündet ist, könnte es in den Blutkreislauf freigesetzt werden. Es existiert eine prospektive Studie zu ALT-Erhöhungen bei gesunden Erwachsenen, die therapeutische Dosen von Paracetamol erhielten.(14) Die Kinetik von Paracetamol und die Leberschädigung wurden jedoch unseres Wissens noch nie bei Patienten mit geringer Muskelmasse untersucht.

   Die Prüfärzte möchten eine prospektive Studie zur Sicherheit und Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung mit Paracetamol bei Kindern und jungen Erwachsenen mit SMA bzw. CP durchführen.

   Diese Studie wird neue und wichtige Erkenntnisse über das potenzielle Risiko liefern, das mit der Paracetamol-Behandlung in therapeutischen Dosen bei Patienten mit geringer Muskelmasse verbunden ist. Wenn die Forscher feststellen, dass Paracetamol in therapeutischen Dosen bei Patienten mit SMA und CP toxisch ist, werden die Ergebnisse in neue nationale und internationale Leitlinien zur Behandlung von Schmerzen bei Patienten mit SMA und CP umgesetzt, um so akutes Leberversagen und einen möglichen Tod zu verhindern Verbesserung der prophylaktischen Versorgung dieser Patienten.

2. Studiendesign

   Eine prospektive, nicht randomisierte, offene klinische Studie an einem Standort. Die Daten der erwachsenen Patienten werden zum Vergleich der primären und sekundären Ergebnismessungen mit einer Gruppe gesunder Kontrollpersonen verglichen.

   Daten der Kinder werden mit Daten aus der Literatur gesunder Kinder verglichen.

3. Studienbehandlung

Die Probanden werden an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit Paracetamol in therapeutischen Dosen behandelt, 15 mg/kg/Dosis alle sechs Stunden, mit einer maximalen Dosis von 1 g x 4 pro Tag. Blutproben werden vor der Behandlung, während der Einnahme der ersten Dosis und nach der Einnahme der ersten Paracetamol-Dosis entnommen. Das gleiche Verfahren wird nach drei Tagen Paracetamol-Behandlung durchgeführt.